手足口病危重症早期预警评估的研究进展

韦春峥 潘宇贵

河池市第三人民医院儿科，广西河池市 547000

【提要】 手足口病(HFMD)是由多种肠道病毒引起的急性传染病，多发于5岁以下儿童。手足口病具有传染性强、发病率高、病死率低的特点，但危重症患儿的病情往往进展迅速，预后较差。如果能早期识别手足口病危重症患儿并及时进行干预和治疗，则有望改善患儿预后，降低病死率。本文就手足口病危重症早期预警评估的研究进展进行了综述，旨为改善患儿预后，降低病死率提供参考。

手足口病(Hand, foot and mouth disease，HFMD)为一种由肠道病毒感染所引起的急性传染病，具有传染性强、发病率高以及病死率低的特点，目前临床上尚无安全有效的抗病毒药物进行治疗[1]。手足口病属于自限性疾病，多发于5岁以下儿童，大部分患儿在1周内可痊愈，但也有少数患儿病情复杂多变、病情进展迅速，严重者会发生中枢神经系统并发症，同时引起神经源性肺水肿以及肺出血等，因此危重症患儿的病死率和致残率均较高，是该病的治疗难点所在[2]。我国的统计资料显示，因手足口病死亡的患儿从发病到死亡的中位时间仅为3.5 d，从确诊为手足口病至死亡的时间只有1.5 d[3]。由此可见，手足口病危重儿留给临床治疗的窗口期非常短暂，了解危重症患儿发病的高危因素，将有助于医师进行早期识别，从而及时采取有效的治疗干预措施，对降低患儿的病死率和致残率具有重要的临床意义。近年来，探索手足口病危重症早期预警以及诊断指标已成为医学研究的热点，本文就手足口病危重症的早期预警评估研究进展进行了综述，旨为改善患儿预后，降低病死率提供参考。

1 人口学指标

手足口病的人口学指标主要包括患者的年龄和性别、居住地、既往病史等。根据我国大陆2008～2012年的统计数据进行分析的结果表明，低龄以及男性为手足口病危重症发病的高危因素[4]。但也有研究结果显示，性别与手足口病危重症发病之间并不存在明显相关性，而患儿年龄<2岁为手足口病危重症发病的预警指标[5]。Yang等[6]报道，居住地与手足口病重症发病有关，居住于农村地区是手足口患儿死亡的高危因素。Peng等[7]报道，患儿既往有EB病毒(EBV)暴露史、发育迟缓是手足口病危重症发病的高危因素。

2 临床症状指标

神经源性肺水肿是导致手足口病危重症患儿死亡的主要原因之一，而这通常与手足口病患儿并发脑炎，引起心肺功能衰竭有关。一项前瞻性研究的结果显示，手足口病患儿发生神经系统并发症的预警指标包括体温≥38.5℃、发热时间≥3 d以及嗜睡[8]。手足口病患儿常见的临床症状之一为肌肉痉挛，与患儿神经系统并发症，尤其是脑干脑炎的发生存在密切联系，因此可作为危重症发生的早期预警指标[9]。手足口病患儿若出现心率增快、末梢循环不良以及肺部啰音等应高度重视，因心动过速、血压异常增高或下降、血糖上升等均是患儿发生神经源性肺水肿的重要危险因素[10]。手足口病重症患儿在临床上往往出现呕吐、嗜睡、毛细血管充盈时间延长、心动过速、呼吸节律改变等症状，这些也是神经源性肺水肿发生的危险因素[11]。荟萃分析结果表明，抽搐、呼吸困难、臀部皮疹、感染EV71病毒、与其他手足口病患儿接触等均是手足口病重症发病的危险因素[12]。

3 实验室检测指标

3.1 细胞因子 研究结果显示，手足口病重症患儿血清中的白细胞介素2(IL-2)、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、γ-干扰素(IFN-γ)等细胞因子的水平均有不同程度的上调[13]。陆许贞等[14]报道，采用免疫球蛋白治疗的手足口病危重症患儿，上述细胞因子水平会有所下降，因此认为免疫治疗对改善患儿预后具有积极作用。

3.2 N末端脑钠肽前体(NT-proBNP) 周婷等[15]报道，对手足口病重症患儿进行分期研究的结果显示，3期和4期患儿的NT-proBNP、超敏肌钙蛋白T(hs-cTnT)水平显著高于2期患儿；重症死亡患儿入院时和治疗3 d时的NT-proBNP和hs-cTnT水平显著高于存活患儿，因此认为NT-proBNP和hs-cTnT水平上调与手足口病重症患儿的心肺功能受累存在密切的联系。李鹏等[16]报道，随着手足口病患儿病情的加剧，其NT-proBNP水平随之上升；NT-proBNP水平与手足口病重症患儿心肺功能衰竭有关，死亡患儿的血清NT-proBNP水明显高于同期存活患儿。Zhu等[17]报道，根据血清NT-proBNP水平判断手足口病患儿病情严重程度的敏感性较好，可用于判断患儿预后。由此可见，NT-proBNP水平与手足口病患儿病情的严重程度存在密切联系，利用其甄别2期和3期患儿的灵敏度较高，有望作为重症患儿心肺功能受累以及心肺功能衰竭预警的分子标志物。

3.3 肾素-血管紧张素系统(RAS) 研究发现，感染H7N9病毒患儿血清中的血管紧张素II(Ang II)水平显著升高，且与患儿病情的严重程度呈正相关[18]。Lum等[19]对手足口病患儿和健康对照者血清中的Ang II、去甲肾上腺素(NA)水平进行检测发现，手足口病患儿的上述两项指标的水平均显著高于健康对照者，重症患儿的水平显著高于轻症患儿。Zhang等[20]报道，在手足口病模型小鼠感染EV71病毒后，其脑、骨骼肌以及肺等器官中的AngII和NA的含量随着疾病的进展逐渐升高，因此认为RAS与手足口病重症发病之间存在密切联系。

4 手足口病危重症评分

4.1 小儿危重病例评分(pediatric critical illness score，PCIS) Wang等[21]报道，采用PCIS对手足口病重症患儿的病情严重程度进行评估并不能有效识别出大部分的危重症患儿，根据PCIS识别出的危重症患儿仅占6.1%，而实际发生肺水肿的患儿达14.6%。尽管PCIS对手足口病重症患儿并发症的发生和预后具有一定的预测作用，但无法对重症患儿的病情严重程度进行准确评估。PCIS的评价指标共有10项，包括心率、收缩压、呼吸、pH值、钠离子、钾离子、动脉血氧分压、胃肠系统、肌酐或尿素氮、血红蛋白。临床研究表明，手足口病重症患儿的动脉血氧分压、电解质水平、肾功能、酸碱平衡、血红蛋白以及胃肠系统等方面的变化并无特异性，因此单靠PCIS对患儿病情进行评估缺乏准确性。基于这种情况，重新建立一种适合我国国情且便于在基层医疗单位应用的手足口病患儿病情严重程度评分方法，才能达到快速、简便、准确判断患儿病情的目的。

4.2 儿童早期预警评分系统(pediatric early warning score，PEWS) PEWS具有流程简单、操作难度低的优点，是目前临床上评估患儿病情严重程度较为常用的方法之一。PEWS主要由3部分构成，即意识、心血管系统、呼吸系统。其中意识包括嗜睡、激惹、昏睡或昏迷等；心血管系统包括肤色、心率、毛细血管充盈时间；呼吸系统包括吸氧浓度以及呼吸频率等[22]。其中一部分记0～3分，3个部分评估的总得分即为患儿的PEWS评分，PEWS评分越高表示患儿病情越严重。Liu等[23]报道，根据PEWS诊断手足口病患儿是否为危重症的灵敏度为80%，特异度为100%，判断的准确性高于PCIS评分。由于手足口病危重症患儿通常会因神经系统并发症累及心肺功能，所以采用PEWS评分评估病情更符合危重症患儿的临床特征。

4.3 手足口病重症程度评分标准 有学者基于儿童死亡指数(pediatric index of mortality，PIM)以及重症发热儿童识别标准对手足口病重症程度评分标准进行了整合，整合后的手足口病重症评分标准包括心血管系统、呼吸系统、神经系统、白细胞计数、体温等11项指标。上述指标囊括了患儿的体征、症状以及实验室检测指标，同时也对这些指标进行了权重调整，总分越高表示患儿的病情越严重。重新整合后的评分标准还可将适用范围由手足口病危重症患儿扩展至气管插管以及机械通气患儿或死亡患儿。张国珍等[24]报道，采用手足口病重症程度评分标准对危重症患儿病情的严重程度进行评分，更易于将其指标进行量化，也能较为客观地对患儿的并发症以及死亡的风险进行评估，有助于医师及时识别手足口病重症患儿并采取有效的治疗措施。

4.4 小儿手足口病快速评分表 随着人们对手足口病的重视，近年来针对该病重症预警指标和评分系统的研究越来越多，与过去的预警指标相比，筛选出的新指标更具有客观性和准确性，同时也更易于操作。张西凯等[25]报道，利用一项以PCIS评分和改良Glasgow昏迷评分等为基础，结合手足口病患儿临床特征研制出的手足口病快速评分表，对手足口病患儿病情的严重程度进行评估，其ROC曲线下面积达0.96，提示该评分表能够比较准确地反映出手足口病患儿病情的严重程度；但另一方面，利用该评分表评定的2例非重症手足口病患儿在返回家后因病情突然加重再次入院，最终经抢救无效死亡。因此，任何评估方法都不可能十全十美。手足口病危重症患儿病情变化迅速，临床上对初次评估为非危重症的患儿不能大意，应告知其监护人密切观察，发现病情变化及时就医。

4.5 Brighton早期预警评分 Brighton早期预警评分主要包括患儿的行为意识、心血管状态以及呼吸系统表现3个方面，每一方面评0～3分，评分越高表示患儿的病情越严重[26]。Brighton早期预警评分的优势在于其评估的内容均是临床观察指标，不需要对化验或者辅助检查指标进行评分，评分所需时间较短，特异度较高，但存在灵敏度较低的问题，容易导致手足口病重症患儿的漏诊。

5 小 结

手足口病为一种多发生于5岁以下儿童的自限性疾病，重症患儿具有病情进展迅速、病死率高的特点，因此一直受到高度关注。近年来，国内外学者对手足口病危重症的预警评估(方法)进行了较多的探索和研究，不同的评估方法有着各自的优缺点，但临床上诊断手足口病危重症有着一定的时间窗，采用目前的评估方法往往无法做到及时预警。因此，继续探索适用于临床医护人员甚至患儿监护人的高效评分系统，从而及时对手足口病危重症患儿进行识别具有非常重要的意义。