瘦素及瘦素抵抗在冠心病中的研究进展

殷云杰 陈燕春

在过去几十年间，慢性疾病已成为人们致死的主要原因，而心血管疾病尤其是CHD位居死因的首位[1]。因此，了解CHD的发病机制，从而识别此类高危人群，对其进行早期预防、积极治疗显得尤为重要。瘦素(leptin，LEP)是由肥胖基因(obese gene，ob)编码的一种激素蛋白，主要在白色脂肪组织中表达。早期研究发现，LEP能够抑制食物的摄取，从而控制人的食欲，达到降低体质量的作用，是一种导致“厌食症”的激素。此外，LEP还参与神经内分泌、免疫调节、炎症反应以及肥胖等多种疾病的病理生理过程。本文将对LEP及LEP抵抗在CHD中的研究进展作一综述。

1 CHD的发病机制

CHD是冠状动脉粥样硬化性心脏病的简称，主要病变发生在冠状动脉，其主要病理生理改变为动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)导致动脉狭窄缺血，若出现急性血管堵塞，则可导致急性心肌梗死，病人预后不良。目前，AS的形成机制尚不清楚，主要学说包括：脂质沉积学说、平滑肌细胞单克隆学说、炎症学说和损伤反应学说等等。

Anitschkov和Chalatov等在1913年提出,胆固醇沉积是导致AS的主要原因，并用胆固醇来喂养家兔，结果家兔出现了AS。这个试验对AS的病因研究有着十分重要的意义，为后续研究AS的胆固醇沉积机制铺平了道路，脂质沉积学说至今仍然被广泛接受。此后，有学者提出AS产生的原因可能与微生物感染如细菌、病毒、支原体等有关。但是，临床应用抗生素治疗该疾病的效果并不好[2]。随着研究的不断深入，炎症假说越来越受到人们的关注[3]。现有研究发现，AS形成的过程主要有单核巨噬细胞、平滑肌细胞、T细胞等细胞的参与[4]。各种原因引起血管内皮损伤时，大量的单核/巨噬细胞、中性粒细胞被招募到损伤部位，巨噬细胞能够通过清道夫受体吞噬胆固醇，从而清除内膜下的脂质。Hansson[5]的研究证明免疫细胞参与了AS形成。

2 LEP及LEP抵抗

2.1 LEP的生物学特征 LEP是由ob编码的、脂肪组织分泌的蛋白质类激素，主要由167个氨基酸残基组成。LEP在分泌入血的过程中将除去由21个氨基酸残基组成的N端信号肽，以单体的形式存在于血浆之中，形成具有生物活性的LEP。血浆中的LEP由146个氨基酸残基组成，分子量为16 kD[6]。研究发现，LEP不仅可以促进血管内皮细胞生长，还可以刺激T淋巴细胞，调节炎性反应和免疫功能。此外，LEP能够维持正常的血脂代谢，还参与消化道溃疡的愈合、胰腺炎的保护等过程。因此，LEP是一种具有多靶器官及广泛功能的蛋白激素[7]。

LEP的分泌呈昼夜节律改变，且为脉冲式分泌。研究发现，LEP的水平与机体进食状态、BMI、性别、年龄、种族差异以及某些神经激素有关。LEP在体内主要通过肾脏降解代谢，大部分是通过肾小球滤过，而滤过的LEP则主要在近端肾小管降解[8]。

2.2 LEP抵抗 LEP抵抗是指人体对LEP不敏感或者无反应，主要表现为控制食欲或者降低体质量的能力下降或缺失。肥胖病人血中LEP浓度与BMI呈正相关[9]。大多数肥胖者不是缺乏LEP而是存在LEP抵抗。LEP抵抗的机制目前不是十分清楚，可能有以下原因：(1)LEP运输功能障碍；(2)血清中存在某种与LEP竞争性结合的物质，故而减弱了对LEP的生理反应；(3)瘦素受体(LEPR)基因突变；(4)LEP-LEPR信号转导通路存在缺陷。

3 LEP与CHD

3.1 LEP与LEP抵抗参与CHD的发病机制 正常人体脂肪堆积能够引起LEP分泌增加，导致胰岛B细胞超极化，进而抑制胰岛素分泌，同时减少脂肪同化作用，降低脂肪储存；但在病理状态下，LEPR敏感性下降引起胰岛B细胞去极化状态，反而会促进胰岛素分泌，破坏脂肪-胰岛素轴调节反馈机制，导致高胰岛素血症的发生。由于胰岛素对脂肪代谢的作用主要是促进脂肪合成和抑制脂肪分解，而LEP对脂肪的分解作用本身也造成了胰岛素抵抗。国外的一项研究发现，LEP在肥胖人群中的表达水平高于非肥胖人群[10]。陈晓燕等[11]研究发现，原发性高血压与血清LEP及LEPR水平有关。以上研究表明，LEP与肥胖、高血压、血脂紊乱、胰岛素抵抗等CHD的高危因素相关。

基础研究结果显示，LEP能够促进内皮细胞增生，参与血小板聚集，诱发血栓形成，最终导致CHD。血小板表面可表达LEPR，LEP与其结合后，能增强二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集，且呈浓度依赖性。进一步研究发现，高瘦素血症能增加血小板内游离钙离子浓度，进而使血小板内α颗粒和致密颗粒释放ADP、血栓素A2等促血小板聚集物质，并使血小板表达黏附分子受体，最终促进血小板的黏附及聚集。

Xia等[12]认为，LEP通过诱导氧化应激反应对心血管系统起作用，从而促进AS的发生与发展，最终导致CHD。氧化应激反应在AS以及CHD的发生中发挥重要作用。对氧磷脂酶是一类与HDL相关的酶，具有抗AS的作用。一项小鼠体内实验研究发现，小鼠注射抗氧化剂对氧磷脂酶后，受到高水平LEP抑制的Na-K-ATP酶活性升高，说明抗氧化能拮抗LEP的作用。

AS是一类慢性炎症性疾病。在AS的进程中，大量的炎症细胞及因子被激活，参与AS的发生及进展。已有研究发现，LEP水平与CRP水平密切相关，而CRP参与CHD的发病机制已被证实[13]。Hribal等[14]研究发现，在感染及炎症的过程中，LEP水平明显增加，提示LEP可能参与炎症反应，并作为一种炎症因子发挥作用。Takahashi等[15]的研究还发现，他汀治疗后的CHD病人体内的LEP水平显著下降，但这种他汀治疗降低LEP水平的同时能否降低心血管事件仍需要进一步探究。

3.2 LEP及LEPR基因多态性与CHD的关系 全基因组关联研究已发现大量CHD发病相关的易感位点。由于LEP与多种心血管危险因素相关，LEP及LEPR基因多态性受到学者们的关注。赵勇等[16]的研究表明，ob启动子G-2548A的多态性与CHD的易感性有关，A等位基因可能是CHD发病的遗传易感因素。此外，另一项针对ob多态性的研究发现，ob启动子C2549A基因多态性位点AA基因型与早发CHD的易感性有关，可能是早发CHD的发病风险基因[17]。最近一项针对中国北方汉族人群ob多态性与CHD发病关系的研究表明，obrs2167270和rs7799039基因多态性与CHD的发病相关[18]。然而，国内另一项研究发现，obrs2167270与南方汉族人群CHD的发病无关[19]。

LEPR基因遗传变异最早在肥胖病人中被发现，随后有研究表明，CHD与LEPR基因遗传变异密切相关。目前已有研究发现，LEPR基因rs1137101、rs1137100和rs6700896与CHD及其相关危险因素密切相关[20]。

LEP及LEPR的基因多态性可能导致血清LEP水平的变化，从而参与CHD的发病，也可能影响个体对CHD的易感性。到目前为止，尚未有大规模的临床试验来验证LEP及LEPR的基因多态性与CHD发病的潜在关联。关于LEP及LEPR的基因多态性与CHD的关系尚需要进一步研究。

3.3 LEP与CHD预后的关系 已有研究表明，LEP水平升高与CHD病人冠状动脉病变严重程度及不良心脏事件的发生相关。一项研究共纳入382例冠状动脉粥样硬化病人，观察其主要不良心血管事件发生情况，并分析LEP水平与心血管事件的相关性。其多变量Cox回归分析结果显示，LEP和狭窄>50%的冠状动脉血管数是冠状动脉粥样硬化病人不良心血管事件的独立影响因素[21]。提示LEP水平可作为预测CHD不良预后的一个指标，但其机制仍需要深入研究。

4 总结

LEP作为一种激素蛋白参与多种疾病的发生及发展。近年来，LEP在CHD中的作用受到了研究者们的关注。目前研究表明，LEP通过多种机制参与CHD的发生、发展，包括促进内皮功能紊乱，导致血小板聚集、血栓形成，同时参与体内氧化应激反应，促进炎症反应等。此外，也有大量的研究发现，LEP及其受体基因遗传变异可能参与该过程，这些证据也进一步说明LEP在CHD进程中的关键作用。深入研究LEP在CHD中的作用能完善AS的发生及进展的机制，从而为临床干预动脉粥样斑块形成与消退提供新的策略。