脑-肠轴与2型糖尿病相关性的研究进展

高 铭， 李 娜， 刘 煜

（南京医科大学附属逸夫医院内分泌科，江苏 南京 211100）

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是常见的慢性代谢性疾病。国际糖尿病联合会最新数据显示，截至2019年，有4.63亿成年人（20～79岁）患有糖尿病，患病率为9%。其中T2DM约占所有糖尿病的90%[1]。随着T2DM发病率的急剧升高，其发病机制已成为近年的研究重点。研究表明，遗传因素、肥胖、胰岛素抵抗、胰岛细胞功能受损、氧化应激、病毒感染、胃肠道效应等多因素在T2DM的发生、发展中起重要作用[2]。近年来，肠道微生物的相关研究成为学术研究热点。胃肠道和大脑之间的通讯途径是脑-肠轴，其在维持胃肠道、中枢神经和微生物系统的稳态方面至关重要[3]，与机体疾病的发生密切相关。本文旨在探讨脑-肠轴参与T2DM的可能机制，并探讨与之相关的T2DM新型治疗方法。

脑-肠轴的概述

人类的肠道承载着数万亿生物，包括古菌、细菌、病毒、噬菌体、真菌和原生生物等，是机体非常重要的部分。肠道与大脑之间有着紧密的联系，美国哥伦比亚大学神经学家迈克·格尔松教授最早提出脑-肠轴的概念，也就是由肠道、肠道神经系统和肠道微生物共同形成的人体第二大脑。脑-肠轴是指连接大脑和胃肠道之间的通讯途径，参与机体的多种生理过程，包括调节机体的饥饿感和饱腹感，葡萄糖、脂肪和骨代谢，胰岛素的分泌和敏感性等[4]。主要包括自主神经系统途径[如肠神经系统（enteric nervous system，ENS）和迷走神经（vagus nerve，VN）系统]、神经内分泌系统途径、下丘脑-垂体-肾上腺轴 （hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）途径、代谢途径和免疫系统途径[5]。

肠道内的微生物又称肠道菌群,可以产生刺激神经组织的化合物，如神经递质[如5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）]、氨基酸（如酪氨酸和色氨酸）和微生物代谢产物[如短链脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）]。这些化合物可通过门静脉循环与宿主的免疫系统相互作用，直接向大脑传递信号。大脑的一些神经元细胞可以通过表达各种葡萄糖转运体和G蛋白耦联受体（G-protein coupled receptor，CPCR）接受葡萄糖信号[6]，进而通过VN或ENS下传到各个器官，从而调节机体糖代谢。另外，在神经系统中，HPA轴启动皮质醇的合成和释放，其参与调节神经免疫，并影响肠道屏障的完整性。此外，肠道激素、免疫介质和中枢神经递质可激活ENS神经元细胞和VN传入通路，从而改变肠道环境和微生物群组成。

肠道和大脑之间的双向交流由脑-肠轴的几种途径介导。肠道通过肠内分泌细胞（enteroendocrine cell，EEC）和肠道神经激素[如食欲刺激素（ghrelin）、胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）、肠抑胃肽（gastric inhibitory polypeptide，GIP）、胆 囊 收 缩 素（cholecystokinin，CCK）、酪 酪肽（peptide YY，PYY）等]、肠道微生物及其代谢产物（如SCFA和5-HT）、ENS和VN来检测葡萄糖，进而影响脑-肠轴的通讯。肠道菌群还可影响肠道屏障的完整性，从而影响信号分子从肠腔到固有层再到黏膜下层（含有ENS神经末梢）的通道。这些信号通过脑-肠轴传递到大脑，大脑通过HPA轴、VN或ENS下传到各个器官，从而调节机体糖代谢。

脑-肠轴与T2DM相关的五大途径

一、自主神经系统途径

自主神经系统途径主要包括ENS和VN通路。

1.ENS在脑-肠轴中的作用：ENS由传入神经元、中间神经元和运动神经元及大量肠胶质细胞组成[7]，共同参与ENS结构和功能的完整性，并调节胃肠道运动和胃肠激素分泌。ENS检测到葡萄糖后通过脑-肠轴传递至大脑，从而调节肠平滑肌细胞收缩。肠平滑肌收缩减少可引起葡萄糖水平降低，这一过程可能通过下丘脑调节中枢一氧化氮（nitric oxide，NO）的释放而发生[8]。最近的研究表明，肠内神经元可被葡萄糖激活而诱导Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ的磷酸化（T2DM患者较少被磷酸化），并向VN传递神经元信息，从而产生饱腹效应[9]，减少食物摄入，降低肥胖和T2DM的发病率。肠内神经元还能感应依赖葡萄糖的神经激素，通过其特异性受体调节肠道对葡萄糖的转运。肠内神经元一旦被破坏，T2DM的患病风险将会增加[9]。

2.VN在脑-肠轴中的作用：消化道传入神经（特别是VN）在调节T2DM患者的脑-肠轴功能方面起重要作用[10]。VN是脑-肠连接的主要双向通道。证据表明，VN可以通过感知细菌代谢产物或通过肠道上皮内的EEC和肠嗜铬细胞（enterochromaffin cell，ECC）调节肠道功能。如肠道细菌的主要代谢产物SCFA可以通过与VN上脂肪酸受体结合，进而调节肠道功能，包括运动、分泌和炎症等。此外，VN上的其他受体（如5-HT受体）也可能促进VN作用于肠道的信号通路[11]。当检测到葡萄糖浓度变化时，VN将信号传递到外周器官（肝脏、肌肉、胰腺和脂肪组织等）参与葡萄糖代谢，通过储存糖原和脂质、调节胰岛素和胰高血糖素的分泌来保持血糖的稳定。当VN的信号传递通路被破坏时，便引起糖代谢紊乱，从而可能导致T2DM的发生。

二、肠道通过神经内分泌系统途径产生大量脑肠肽参与T2DM的发病

胃肠道内分泌细胞可以分泌大量脑肠肽，主要包括食欲刺激素、GLP-1、GIP、CCK、PYY等[12]。这些脑肠肽参与到脑-肠轴的信息传递，从而参与T2DM的发病。

食欲刺激素可以通过影响下丘脑的线粒体解耦联蛋白，刺激下丘脑产生刺激食欲的次鼠相关肽（agouti related peptide，AgRP）和神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）[13]，食欲刺激素酰基化可以刺激生长激素的分泌、增加胃蠕动和胃排空以及促进小肠运输，从而影响葡萄糖水平。此外，食欲刺激素的抑制可能增加葡萄糖诱导的胰岛素分泌和提高外周胰岛素的敏感性，从而改善T2DM患者的血糖水平[14]。因此，食欲刺激素可能通过引起肥胖和胰岛素抵抗参与T2DM的发病。

GLP-1可以刺激肠内和门静脉壁上VN结节性神经节表达GLP-1受体（glucagon-like peptide-1 receptor,GLP-1R）。当敲除GLP-1R基因时，食物摄入、胃排空和胰岛素分泌受到影响，从而引起葡萄糖代谢的紊乱。现临床上已使用GLP-1激动剂来改善患者的胰岛素抵抗，从而治疗T2DM[15]。

GIP能够与GLP-1共同促进餐后胰岛素分泌。同时，抑制GIP信号可防治T2DM患者胰岛素抵抗和肥胖。最近的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究发现，使用GIP/GLP-1双受体激动剂tirzepatide治疗的T2DM患者体重显著减轻，血糖和血脂亦得到控制。tirzepatideⅢ期研究将揭示GIP/GLP-1双受体激动剂治疗T2DM和肥胖的长期疗效和安全性[16]。Thomas等[17]研究结果也显示tirzepatide可显著改善T2DM的细胞功能和胰岛素敏感性。

CCK和PYY主要通过抑制胃排空，刺激胰岛素和胆汁的分泌来降低餐后血糖。CCK的生物活性形式主要包括CCK-8、CCK-22、CCK-33、CCK-58，受体主要有CCK受体1（cholecystokinin receptor 1，CCK-1R）和CCK-2R[18]。机体缺乏CCK-1R表达会表现为高摄食、肥胖和高血糖。Ahrén等[19]研究表明，CCK-8在健康受试者和T2DM患者中均发挥抗糖尿病作用，可能通过直接的胰岛效应产生促胰岛素作用。同时，注入CCK-8没有任何不良反应，为一种潜在的治疗T2DM方法。此外，PYY可与GLP-1联合治疗肥胖，共同抑制肠道蠕动，改善葡萄糖代谢，减轻胰岛素抵抗[20]，从而改善T2DM患者的临床表现。

因此，食欲刺激素、GLP-1、GIP、CCK-8、PYY等肠道激素与T2DM密不可分，可作为治疗肥胖和T2DM的药理学新靶点。

三、HPA轴

HPA轴在调节神经内分泌通路中起重要作用，包括调节葡萄糖代谢、参与应激过程和影响血管通透性。在应激状态下，下丘脑室旁核分泌的促肾上腺皮质激素释放素（corticotropin releasing hormone，CRH）进入大脑，触发释放促肾上腺皮质激素，然后启动皮质醇的合成和释放，调节神经免疫信号反应，进而影响肠道屏障的完整性。在此过程中，下丘脑释放的CRH是调节脑-肠轴最关键的信使[21]，可抑制胰岛细胞的凋亡，调节胰岛β细胞释放胰岛素，并且调节靶细胞和器官对葡萄糖的摄取和利用。动物实验表明，CRH家族多肽可以改善糖尿病动物的肾损伤[22]。在T2DM患者中，HPA轴会出现过度活跃的状态，导致功能性高皮质醇血症[23]，并加重肠道屏障和肠道菌群的破坏，从而引起恶性循环。因此，保证HPA轴的完整性是改善T2DM的重要内容之一。

四、机体通过代谢途径参与T2DM的发生发展

1.SCFA：SCFA是肠道细菌代谢的主要产物之一，主要由肠道双歧杆菌和乳酸菌产生。SCFA是肠道菌群向T2DM患者的内分泌和代谢调节通路发出信号的重要信使[24]。

SCFA参与调节糖摄入的机制主要有：①作用于胃肠道内分泌细胞，刺激肠道激素的分泌（包括CCK、GLP-1和PYY），进而调节血糖；②作用于VN末梢受体GPCR，触发肠道分泌GLP-1，从而抑制胰岛素介导的脂肪堆积，减轻胰岛肥大并提高胰岛素敏感性[25]。还可以启动糖异生，将葡萄糖饱和信号传递到大脑；③作用于免疫细胞，影响树突细胞的功能和T细胞增殖，抑制核因子（nuclear factor，NF）-κB的激活，表现出抗炎作用[26]。这些机制表明SCFA及其受体是治疗肥胖和T2DM的潜在靶点。

2.5-HT：神经递质5-HT主要由ECC分泌，是大脑、肠道和脑-肠轴信号的关键参与者之一[27]。ECC释放的5-HT与肠道菌群之间存在双向关系，5-HT能增加特定微生物群的定植，而微生物群又能增加ECC的数量。5-HT能刺激结肠的VN且与ENS神经元受体相互作用，以调节肠道运动，并促进胃排空。5-HT释放后也可进入血液循环，影响血糖稳态和脂质代谢[28]。当各种因素破坏5-HT的分泌和作用时，便会增加代谢性疾病（如T2DM、肥胖等）的发病风险。因此，5-HT-微生物群轴可能成为治疗T2DM的新靶点。

3.胆汁酸：胆汁酸参与T2DM的发生、发展主要表现在两方面。一方面，胆汁酸不仅促进脂质转运和肠道吸收，同时也是炎症因子和信号分子，可以有效激活细胞信号通路，调节葡萄糖、脂质和能量代谢；另一方面，胆汁酸通过激活一些受体而提高糖耐量、胰岛素敏感性和能量代谢，包括类法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）、孕烷X受体（pregnane X receptor，PXR）和GPCR。Wu等[29]研究发现，治疗T2DM的一线药物二甲双胍能够通过抑制肠道FXR而影响胆汁酸水平。降糖药物阿卡波糖可以通过改变肠道菌群组成而影响胆汁酸代谢，从而影响T2DM患者的预后[30]。此外，T2DM患者服用胆汁酸也会反过来影响肠道菌群的组成，并通过脑-肠轴反馈至大脑而作用于相应的器官组织。

五、免疫系统参与T2DM的低度炎症反应

低度炎症反应是T2DM患者的发病机制之一。炎症反应是机体对高血糖的免疫反应以及脂肪组织产生的炎症介质作用的结果，这种低水平的慢性炎症会加剧脂肪组织炎症和外周胰岛素抵抗，从而导致高血糖[31]。此外，肠道可以通过释放SCFA或诱导肠道上皮细胞释放信号因子[如转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β]，以激活肠道巨噬细胞，进而诱导白介素-1（interleukin-1，IL-1）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的产生，引起机体的低炎症反应[7]。

高血糖会通过抑制细胞因子的产生和减弱免疫细胞的吞噬作用导致免疫系统功能紊乱，从而无法控制病原体在糖尿病患者中的扩散，因此T2DM患者更容易感染[32]。此外，有研究表明，在T2DM小鼠中使用外源性胰岛素可能会增强免疫细胞活性，以增强对病原体的防御作用[33]。由此可见，免疫系统途径在T2DM的发生、发展过程中起重要作用。

脑-肠轴与T2DM的相关性已成为近些年研究热点。脑-肠轴在神经、内分泌、代谢、肠道菌群、免疫等多方面参与T2DM的发生、发展。肠道可能通过影响葡萄糖摄取、胃肠运动和肠道微生物代谢来干扰脑-肠轴的信号通路，从而导致机体的胰岛素抵抗和糖代谢紊乱。基于上述脑-肠轴之间通路机制的讨论，目前已有相关的T2DM治疗策略：GLP-1激动剂和GIP/GLP-1双受体激动剂。此外，改善T2DM临床症状的方法有很多，包括食欲刺激素抑制剂、CCK-8、PYY、SCFA、5-HT和胆汁酸的运用，维持自主神经系统通路和HPA轴的完整性以及增强机体的免疫等。

脑-肠轴参与T2DM发病的机制较为复杂，未来仍需开展更多相关的临床研究和基础研究，以得到更多治疗T2DM的新方案。