非高密度脂蛋白胆固醇可以替代低密度脂蛋白胆固醇吗？

于洋杰 谢坤 高秀芳 施海明 李勇

(复旦大学附属华山医院心内科，上海 200040)

动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)是目前全球人口死亡最主要的原因之一[1]，动脉粥样硬化的危险因素包括血脂异常、高血压、糖尿病和吸烟等。在众多危险因素中，控制低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)是目前抑制动脉粥样硬化最为有效的手段。预测ASCVD风险时，LDL-C是目前临床上最为关注的血脂指标。然而，2015年《新英格兰医学期刊》的一项研究显示，患者因急性冠脉综合征服用辛伐他汀和依折麦布后，LDL-C降低到1.4 mmol/L，32.7%的患者6年内仍然发生心血管事件[2]，因此需寻找LDL-C之外的ASCVD危险因素。2001年美国国家胆固醇教育计划(The National Cholesterol Education Program，NCEP)首次提出非高密度脂蛋白胆固醇(non-high-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C)这一概念[3]，非高密度脂蛋白是一个计算值，它等于总胆固醇(total cholesterol，TC)减去高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)，在临床上可轻易地通过计算得到。non-HDL-C相当于乳糜微粒、极低密度脂蛋白、中间密度脂蛋白、低密度脂蛋白、脂蛋白(a)[lipoprotein(a)，Lp(a)]和其他脂蛋白微粒的总和，因此很可能比LDL-C更好地预测ASCVD风险。近十年来的众多研究及指南也在逐渐推崇使用non-HDL-C来预测心血管风险[4-5]。现简述近年来non-HDL-C的相关研究进展，并将non-HDL-C与LDL-C进行比较，从而明确non-HDL-C的临床价值。

1 从组成成分来看non-HDL-C和LDL-C

non-HDL-C相当于乳糜微粒、极低密度脂蛋白、中间密度脂蛋白、低密度脂蛋白、Lp(a)和其他脂蛋白微粒的总和。目前认为载脂蛋白(apolipoprotein，Apo)B累积暴露量与粥样硬化斑块总负荷成正比，而极低密度脂蛋白、中间密度脂蛋白、低密度脂蛋白和Lp(a)每个微粒都包含了ApoB的成分。但因为许多临床中心无法测量ApoB，所以临床实践中，人们通常使用non-HDL-C来代替ApoB的测量值。ApoB是所有促动脉粥样硬化的脂蛋白的基本结构[6]，所有包含ApoB的脂蛋白，只要直径<70 nm，都能跨过内皮屏障。在内皮功能异常时，它们会被困在内皮局部，并激发复杂的病理生理过程，最终导致脂质沉积，这就是动脉硬化的启动过程[7]。因此ApoB的测量值可代表循环中促动脉粥样硬化的微粒数[8]，可用来预测ASCVD风险。其次，除ApoB外，non-HDL-C还包括了所有富含甘油三酯(triglyceride，TG)的脂蛋白，它们也有一定的促动脉粥样硬化作用[9]。再次，Lp(a)也包含在non-HDL-C中，Lp(a)的主要成分Apo(a)不仅具有促动脉粥样硬化作用，还具有抗纤溶作用和促炎作用[10]。Apo(a)的这些作用也与ASCVD的发展过程密切相关。non-HDL-C将所有具有促动脉粥样硬化作用的脂蛋白成分都纳入考量，因此从病理生理学角度，non-HDL-C的预测效应理应比LDL-C更强。

2 从计算公式来看non-HDL-C和LDL-C

non-HDL-C的计算公式为“TC-HDL-C”，而LDL-C的计算公式为“(TC-HDL-C-TG/2.2)mmol/L”(Friedewald公式)。临床上多数情况下，LDL-C通常使用Friedewald公式计算得出，而不是直接测量。由此可见，LDL-C的取值与TG密切相关。正常取值范围的TG下，该公式能很好地估算出LDL-C。然而在TG>4.5 mmol/L时，计算得出的LDL-C与真实值差距很大[11-12]。当然，也有研究表明，直接测量得到的LDL-C在TG升高时也会出现误差，从而错误地估计ASCVD风险[13]。

而non-HDL-C的计算公式为“TC-HDL-C”，表面上看，non-HDL-C不会像LDL-C一样受到TG的影响而出现计算误差。但实际上，non-HDL-C中也包含了富含TG的脂蛋白，它们的促动脉粥样硬化能力并没有LDL-C那么强[14]。随着TG的升高，会将更多的促动脉粥样硬化能力弱于LDL-C的脂蛋白当作LDL-C来计算，因此non-HDL-C与LDL-C一样会受TG的影响。在TG升高的情况下，non-HDL-C会高估LDL-C的风险。

HDL-C的降低同样会增加ASCVD的风险，因此如non-HDL-C增加，ASCVD风险毫无疑问也会进一步增加。然而近年的研究发现，TC和HDL-C与ASCVD风险的关系并不是完全的线性相关。2017年，Hubacek等[15]对3个中心共计3 838个病例进行了研究，他们发现并不是TC越高，ASCVD风险越高。2019年，Kwon等[16]的研究(n=503 340)则发现TC与ASCVD风险并不是线性相关的——对于所纳入的ASCVD患者，TC在4.6～5.1 mmol/L时，其死亡率最低。除此之外，HDL-C也有与TC类似的发现。2020年，Zhong等[17]汇总分析了与HDL-C相关的37个研究，其中涉及3 524 505例患者。他们的分析指出，HDL-C过高或过低均会增加全因死亡风险，而HDL-C为1.4～1.5 mmol/L时，全因死亡风险最低。这些最新的流行病学研究表明，HDL-C和TC均与ASCVD风险呈U型相关，虽然其病理生理机制尚未研究透彻，但non-HDL-C作为“TC-HDL-C”的计算结果，其与ASCVD风险之间的关系有待进一步论证。

3 从流行病学角度来看non-HDL-C和LDL-C

3.1 LDL-C对ASCVD的预测作用

自2010年以来，CTT研究通过meta分析论证了LDL-C绝对值的下降将带来显著的ASCVD终点事件的下降，随后IMPROVE-IT、FOURIER和ODYSSEY OUTCOMES研究分别证实，LDL-C绝对值的下降会带来ASCVD终点事件下降的获益[2，18-19]。由此笔者得出“胆固醇法则”：即LDL-C每下降1 mmol/L，终点事件必将减少21%，因此LDL-C对于ASCVD的预测作用毋庸置疑。

3.2 正常人群中non-HDL-C比LDL-C能更全面地预测ASCVD风险

non-HDL-C也能预测ASCVD风险，2019年TheLancet杂志上的一项大型研究(n=398 864)证实，non-HDL-C与长期ASCVD风险强烈相关[20]，但non-HDL-C是否比LDL-C的预测效应更全面呢？既往的研究认为non-HDL-C比LDL-C能更好地预测ASCVD，尤其是对LDL-C<2.6 mmol/L的患者，non-HDL-C的预测意义更加显著[21-23]。近年的研究也进一步印证了上述结论。Framingham研究中(n=5 794)，控制了LDL-C后，ASCVD风险随non-HDL-C升高而增加。而控制了non-HDL-C后，LDL-C升高并不会引起ASCVD的风险增加[24]。2014年Circulation杂志上的一项研究对27 533例女性进行了一项平均随访时间为17.2年的研究[25]，在他们的研究中，对于LDL-C小于中位数的女性患者，non-HDL-C大于中位数的患者ASCVD风险会增加1.92倍(修正年龄因素后，HR2.92，95%CI2.33～3.67)。2017年，Wongcharoen等[26]对发生过急性心肌梗死的868例患者进行了一项回顾性研究，该研究的随访时间平均为2.6年。他们发现，与non-HDL-C<2.6 mmol/L的人群相比，non-HDL-C>3.4 mmol/L的人群主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)发生率更高(HR3.15，95%CI1.46～6.80，P=0.003)。而与LDL-C<1.8 mmol/L的人群相比，LDL-C>2.6 mmol/L的人群MACE发生率却更低(HR0.42，95%CI0.18～0.98，P=0.046)。因此在该研究中，non-HDL-C可预测既往发生过急性心肌梗死的患者随后发生MACE的风险，而LDL-C不能反映该风险。因此，从这些研究的结果来看，non-HDL-C比LDL-C的预测能力更全面。上述研究均提示non-HDL-C在预测ASCVD风险时或优于LDL-C。

3.3 2型糖尿病患者中non-HDL-C预测ASCVD风险的能力更强

在糖尿病患者中，non-HDL-C对ASCVD风险的预测能力也较LDL-C更全面。糖尿病患者比正常人更容易发生脂代谢紊乱，因此在糖尿病患者中更容易发现non-HDL-C升高的情况[27-28]。糖尿病患者的LDL-C和non-HDL-C不一致的概率也比正常人高。Modi等[29]的研究(n=769)发现，2型糖尿病患者中有383例(49.8%)LDL-C升高，有418例(54.4%)non-HDL-C升高。而在LDL-C升高的人群中，有90.3%的人non-HDL-C升高；在non-HDL-C升高的人群中，有83%的人LDL-C升高，这种不一致通常发生在TG>1.7 mmol/L时。此时只测量LDL-C会低估心血管风险。Zeng等[30]对1 194例2型糖尿病患者的研究表明，在行PCI后，糖尿病控制不佳的患者中(HbA1c≥7%)，non-HDL-C升高与围手术期心肌损伤风险增加相关，而LDL-C与之无明显相关性。non-HDL-C≥3.4 mmol/L的患者比non-HDL-C<2.6 mmol/L的患者ASCVD风险明显增加。因此在糖尿病患者中，non-HDL-C的预测作用明显优于LDL-C。

3.4 non-HDL-C对不同性别的患者预测效能不同，但目前尚无定论

non-HDL-C在不同性别中均可预测ASCVD风险，但预测效能可能不同，这与HDL-C的正常值范围在男性和女性中的差别有关。2017年，Liu等[31]进行了一项meta分析，纳入了9个独立的前瞻性研究，共计448 732例患者。他们发现non-HDL-C基线水平高的患者相对风险增大(RR1.79，95%CI1.68～1.91)。对于男性，non-HDL-C基线水平对相对风险的影响更大(HR1.98，95%CI1.70～2.30)，而对于女性，相对风险则略小于男性(HR1.63，95%CI1.35～1.96)。2019年，Cao等[32]进行了一项meta分析(n=156 381)，最终纳入13项研究，发现non-HDL-C基线水平高的患者比低的患者相对风险更高(RR1.59，95%CI1.46～1.72)，在男性中相对风险(RR1.98，95%CI1.70～2.30)比女性中的相对风险(RR1.63，95%CI1.35～1.96)更高。上述两项研究均认为non-HDL-C对男性的ASCVD风险贡献更大，但近年也有不同的声音。ATTICA研究(n=2 020)是一项随访时间为10年的前瞻性研究[33]，2020年，Kouvari等对该研究的数据进行分析后发现，对于整个研究人群，non-HDL-C可预测ASCVD风险(HR1.10，95%CI1.00～1.21)。对于男性，non-HDL-C>4.8 mmol/L的患者ASCVD相对风险会陡增，而对于女性，non-HDL-C>3.8 mmol/L的患者ASCVD相对风险即开始陡增。因此该文章指出，对于女性，可能更应关注non-HDL-C而不是LDL-C。在这个研究中，LDL-C与ASCVD的风险仅在男性人群中呈现相关。因此，根据目前的研究结果，non-HDL-C在男性和女性中均可预测ASCVD风险，但在何种性别中预测效能更强，以及风险预测的阈值该如何确定仍需未来的研究阐明。

4 从治疗角度来看non-HDL-C和LDL-C

各大观察性研究已证明，non-HDL-C越低，心血管疾病发病风险越低[34]，那么从治疗的角度来看，降低non-HDL-C是否能为患者带来获益呢？因此临床上现有的针对LDL-C的药物，如他汀类药物和前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制剂等，均有降低non-HDL-C的作用。值得一提的是，他汀类药物也具有一定的降低TG和提高HDL-C的作用，而PCSK9抑制剂在降低LDL-C的同时还能降低25%～30%的Lp(a)[35]。从这个角度来看，他汀类药物和PCSK9抑制剂也是针对non-HDL-C的药物。除此之外，具有升高HDL-C和降低LDL-C作用的胆固醇酯转移蛋白抑制剂anacetrapib也可有效地降低non-HDL-C。2017年，REVEAL-HPS3研究(n=30 449)结果表明，对LDL-C达标的患者应用anacetrapib后，患者的MACE下降幅度与non-HDL-C下降比例明显相关[36]，并且non-HDL-C降低幅度和MACE降低的对应关系与既往他汀类药物相关的meta分析的研究结果完全一致[37]。主要降低TG的药物也具有降低non-HDL-C的作用，并且这类药物很可能是通过降低non-HDL-C的途径来降低ASCVD风险。di Angelantonio等[38]发现，TG与心血管风险的相关性在使用non-HDL-C校正结果后便消失。Silverman等[39]也在2016年发表的一篇文章中提到，使用贝特类药物降低TG后，患者心血管疾病风险会降低，但这种心血管风险的降低与non-HDL-C的降低相关性更高。因此，降低non-HDL-C的确可为患者带来获益，并且与LDL-C相比，non-HDL-C与ASCVD风险相关性更高。当然，谈到non-HDL-C对ASCVD患者预后的影响，很难避开2019年发表的REDUCE-IT研究(n=8 179)[40]，它是首个干预TG后对预后产生显著影响的药物。Icosapent ethyl是一种可降低TG的高纯度二十碳五烯酸乙酯。REDUCE-IT研究发现，每日服用4 g的Icosapent ethyl组患者TG降低了18%，同时相对于安慰剂组，MACE发生率降低了25%。但作者在分析中提到，该研究的MACE的降幅很难单纯使用TG的降低幅度来解释，non-HDL-C或LDL-C同样无法很好地解释。也许Icosapent ethyl相关的MACE降低还有血脂以外的因素参与其中，这有待未来研究来阐明。

5 从指南来看non-HDL-C和LDL-C

截至目前，美国和欧洲的血脂指南仍将LDL-C作为血脂控制的首要目标，而将non-HDL-C作为次要目标。2014年的美国国家脂质协会指南和2016年的欧洲心脏病学会/欧洲动脉硬化学会指南推荐使用LDL-C<1.8 mmol/L或non-HDL-C<2.6 mmol/L作为心血管风险极高危患者的理想目标[41-42]。最新的2019年欧洲心脏病学会/欧洲动脉硬化学会指南进一步对LDL-C和non-HDL-C的目标值进行了调整。对心血管风险极高危患者，推荐LDL-C<1.4 mmol/L(或LDL-C降低幅度>50%)作为首要目标，non-HDL-C<2.2 mmol/L作为次要目标[11]。值得注意的是，本次指南中明确提出对糖尿病、TG非常高和LDL-C非常低的患者，应常规测量non-HDL-C来进行风险评估。由此可见non-HDL-C的地位相较于既往的指南有明显的提高。

6 小结

随着人们生活水平的提高，ASCVD患病率和病死率逐年上升，对患者的生存质量造成了严重的影响，因此预防ASCVD显得十分重要，能早期识别高危人群并进行干预是一项非常重要的任务。目前临床上主要使用LDL-C这一指标来预测ASCVD风险，然而即使通过各种干预手段，使LDL-C达到指南中推荐的1.4 mmol/L[11]，部分患者仍会发生ASCVD。因此不得不寻求更好的指标来控制ASCVD的残余风险，non-HDL-C即是众多预测指标之一。大量的流行病学证据表明，在糖尿病、TG过高或LDL-C过低的人群中，non-HDL-C比LDL-C更具预测价值。因此，对于这类患者，在关注LDL-C的同时，也应当关注non-HDL-C;而对于常规患者，或许仍应将关注点放在LDL-C上。