磁共振表观扩散系数在乳腺癌诊疗中应用价值的研究进展

周艳，朱旭娜，刘丽东

乳腺癌在女性恶性肿瘤疾病中十分常见，具有发病率高和年轻化的特点，是女性癌症死亡的主要原因[1]，严重危害着女性健康。早期诊断乳腺癌并为临床提供有价值的诊疗信息具有重要的现实临床意义。磁共振扩散加权成像(dif f usion weight ed imaging，DWI)作为一项无创的影像诊断技术已日趋成熟，其对乳腺癌的诊断、病理分级、分子亚型、化疗疗效评估、瘤周侵犯及转移等方面均有独特价值，本文就其参数之一ADC在乳腺癌诊疗中的应用价值作一综述。

1 乳腺疾病定性诊断

MRI因其具有软组织高分辨率、多方位和多种功能成像等特点，已成为继乳腺X线、超声检查之后的第三大乳腺影像学检查技术[2]。DWI是目前临床应用最为广泛的磁共振功能成像技术之一，它通过观察机体水分子微观运动、监测组织中水分子的扩散状态，在分子水平反映病灶的病理信息[3]，可为常规和增强MRI扫描提供肿瘤内部水分子运动信息。同时，DWI具有无创、量化的特点[4]，使其在临床工作中得到广泛应用和认可。多b值DWI图像信号与乳腺癌病理标本比较研究发现，ADC下降的主要原因是乳腺癌细胞外的基质胶原蛋白、自由空间的比例下降和细胞内成分的比例增加[5]，即一般恶性肿瘤生长速度较快，细胞密度增高，从而限制水分子的扩散，最终导致恶性病变ADC值低于良性病变。

研究[6]表明病变和正常乳腺组织的ADC值以及恶性病变与良性病变的平均ADC值均有显著差异，且乳腺癌的ADC平均值明显低于良性病变的ADC平均值，其鉴别良性和恶性病变均具有较高的敏感度和特异度，分别为89.1 %和100%[7]。以往研究[8]用ADC值为(1.0 9±0.3 1)×10－3mm2/s可作为乳腺癌的ADC诊断阈值，然而最近有学者分析了13 847个乳腺良恶性病变[9]，提示用于鉴别乳腺癌和良性病变的ADC阈值为1.0 0×10-3mm2/s。由此可见，目前研究报道的良恶性肿瘤的平均ADC值不同，乳腺癌的ADC诊断阈值也尚未统一。这可能与感兴趣部位的选取、研究对象的肿瘤的组织学分级及分型差异或肿瘤异质性有关[10]。但可以确定的是，ADC数值在乳腺疾病诊断方面具有较高的敏感度和特异度，对乳腺良恶性疾病鉴别诊断有重要临床应用价值。

2 乳腺癌病理组织学分级

在疾病早期对恶性肿瘤进行病理分级，有助于评估其侵袭性和浸润程度，利于临床诊疗作出指导，制定个体化方案使患者得到及时救治，进而获得良好的预后，为此WHO组织学分类标准将乳腺癌分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3级[11]。ADC值对于判断浸润性乳腺癌、导管原位癌的病理分级类及肿瘤分级有重要价值。研究发现[12]，ADC值与组织学分级呈负相关，即级别越高，ADC值越低。通过ADC值测量，达到了以无创手段进行乳腺癌分级测量的目的；Zhao等[13]认为，最小ADC值可用于乳腺导管原位癌与浸润性癌的鉴别诊断，由于肿瘤组织中纤维化和坏死的成分可能会影响瘤灶ADC值测量的准确性，因此应测量肿瘤组织中最恶性部分所得到的最小ADC值来代表整个瘤灶的ADC值。研究结果证明最小ADC值与病理分级和预后复发呈负相关，即ADC值越低提示水分子扩散受限越明显，肿瘤侵袭性越高。张卫等[14]亦认为感兴趣区的最小ADC值越低，相应肿瘤分级越高，预后复发的可能性越大。尽管学者间对所测量选取病灶感兴趣区的观点不尽一致，但却阐明了浸润性乳腺癌相对于非浸润性乳腺癌、分级高相对于分级低的乳腺癌的ADC值相对更低；ADC值可用于判断肿瘤侵袭性的高低，为病理组织学分类、分级提供重要的参考价值。值得注意的是，除浸润性乳腺癌、导管原位癌外，其余病理类型乳腺癌组织学分级与ADC值的相关性研究鲜有报道。

3 激素受体表达及分子亚型

乳腺癌专家共识指出4种不同类型分子亚型乳腺癌的治疗方案与预后均不相同。因此，探寻乳腺癌影像学征象与雌激素(est r ogen r ecept er，ER)、孕激素(pr ogest er one r ecept or，PR)及人类表皮生长因子(human epi der mal gr owt h f act or recept or-2，HER-2)的表达水平相关的表达具有重要临床意义[15]。目前，研究表明[16]ADC值与ER、PR的阳性表达均呈负相关，与HER-2阳性表达呈正相关。ER或PR受体阳性乳腺癌的平均ADC值显著低于ER阴性或PR阴性乳腺癌，ADC值可能有助于预测ER和PR表达和评估乳腺癌的治疗疗效和预后。其病理基础可能是乳腺癌组织内ER和PR阳性表达会抑制血管生成通路，导致灌注减低，且ER阳性肿瘤细胞密度较高，导致水分子运动受限，ADC值降低，而HER-2过表达可诱导生成血管内皮生长因子，导致肿瘤新生血管增加，致使HER-2阳性者较阴性者病灶灌注增加，ADC值升高[17]，故ADC值的高低可用于反映激素受体表达水平，进而提示肿瘤的分子亚型。然而，有研究[18]发现乳腺浸润性导管癌ER、PR阴性者ADC值高于ER、PR均阳性者，而HER-2阴性或阳性者间ADC值并无差异，提出ADC值不能鉴别乳腺浸润性导管癌4种分子亚型。可见，ADC值与乳腺癌激素受体表达或分子亚型相关性的研究结果尚未统一，因此，有必要联合多中心进行大样本研究，明确其临床应用价值。

4 乳腺癌化疗疗效评估

局部晚期乳腺癌通常首选术前新辅助化疗(neoadj uvant chemot her apy，NAC)从而增加保乳手术的可能性，并为微转移提供早期治疗[19]。在化疗前后测量病灶的ADC值并监测肿瘤体积的变化可辅助临床评估患者化疗的敏感性或间接提示化疗的效果。研究者[20]分析16例患者化疗前后共进行的70次磁共振检查，病理完全反应组(pat hol ogic compl et e r esponse，pCR)瘤灶平均ADC值比均高于部分完全反应组瘤灶平均ADC值比。另有研究[21]示病灶与正常腺体ADC比值可以评估乳腺癌病灶是否达到pCR，且Luminal A(ER+/PR+，HER-2-，Ki-67＜14%)和Luminal B(ER+/PR+，HER-2-，Ki-67≥14%)的ADC比值具有评估相应亚型乳腺癌病理反应的效能。因此，测量和计算化疗前后ADC值比可有助于及时评估乳腺癌的化疗效果，从而为及时调整治疗方案提供依据。同样，沈璐等[22]对术前进行4个周期的NAC治疗的108例局部进展期乳腺癌患者研究发现，NAC后完全缓解及部分缓解患者的病灶ADC值显著高于肿瘤稳定及进展患者的ADC值，亦提示ADC值可用于局部进展期乳腺癌NAC的早期疗效及病理完全反应的评估。特别是将ADC值与其他乳腺磁共振成像多模态技术相结合用于评价新辅助化疗疗效的准确性较高，其中HER-2高表达亚型敏感度和特异度最高，分别为82%和89%，其次是三阴性亚型，敏感度和特异度分别为78%和83%[23]。其原因可能与HER-2高表达亚型和三阴性亚型侵袭性高有关。

Ki-67是与乳腺癌分化程度、浸润、转移及预后相关的免疫组织化学指标，有学者[24]认为Ki-67指数可以作为评价肿瘤对NAC反应的独立指标。最近研究[25]发现，ADC值与Ki-67指数呈负相关。乳腺浸润性导管癌新辅助化疗后，肿瘤显著缩小，Ki-67表达显著减少，ADC则显著增加[26]。因此，NAC前后ADC的比值可用于评估乳腺浸润性导管癌Ki-67指数的变化。由此可见，ADC在评估乳腺癌新辅助化疗疗效方面有很大的潜力，有望成为乳腺癌化疗疗效评估的影像学标志物。

5 乳腺癌的瘤周浸润和腋窝淋巴结转移评估

通常用腋窝淋巴结短径、长短径比值大小或边缘等指标作为预测转移性淋巴结的影像学诊断标准，然而，其假阳性和假阴性率均较高。Guvenc等[27]研究发现，乳腺癌腋窝转移性淋巴结的平均ADC值明显低于同侧良性淋巴结平均ADC值。设定特定腋窝淋巴结转移瘤的ADC值阈值时，诊断水准均较高，亦有研究[28]认为，转移淋巴结的平均ADC值明显低于良性淋巴结，ADC值和ADC比值均可作为乳腺癌腋窝淋巴结转移的可靠指标，敏感度、特异度和准确度可达84.4 4%、88.2 4%和86.0 8%。表明ADC值对诊断腋窝淋巴结转移具有一定的参考价值，有助于提高腋窝淋巴结活检阳性率，减少穿刺活检次数。

此外，亦有研究发现测量瘤周ADC比值有助于术前预测淋巴血管侵犯(l ymphovascul ar invasion，LVI)状态，LVI阴性组的肿瘤ADC值明显高于LVI阳性组，AUC达到0.8 1，具有较高的诊断效能[29]。术前乳腺癌瘤周ADC比值联合瘤灶DCE-MRI对预测浸润性乳腺癌前哨淋巴结(sent inel l ymph nodes，SLN)转移有重要参考价值，有可能代替淋巴结活检用于评估SLN良恶性[30]。

因此，ADC值对诊断乳腺癌腋窝淋巴结转移有现实临床意义，可作为形态学诊断标准的重要补充，二者联合有望提高腋窝淋巴结诊断效能，但尚需大量的多中心研究进一步验证。

6 基于ADC的放射组学在乳腺癌的诊疗进展

近年来，基于MRI成像的乳腺癌放射组学以非侵入性的方式试图提供关于整个病灶组织及其异质性的信息已成为医学影像学研究热点之一。DWI及ADC图因其病灶检出敏感度和诊断特异度较高的优势，在肿瘤图像纹理分析中得到了广泛的研究。多项研究表明，基于DWI和ADC图像或其联合其他磁共振多模态成像技术的放射组学有助于预测肿瘤恶性程度[31]、组织学分级[32]、乳腺癌亚型[33]、新辅助化疗反应[34]、Ki-67表达水平[35]和乳腺癌风险。此外，瘤灶内部DWI结构特征与SLN转移具有相关性，有望提高影像学预测SLN转移的能力[36]。但乳腺癌等肿瘤人工智能或放射组学的研究尚处于初步阶段，尚需将影像学信息与蛋白组学、基因组学、代谢组学相结合。但可以预期的是，乳腺人工智能或放射组学是乳腺癌成像的未来发展方向，可推动乳腺癌个体、精准诊疗的发展。

7 小结

磁共振表观扩散系数可初步判断肿瘤的良恶性、提示肿瘤的病理组织学分级及分子亚型以及瘤周、腋窝淋巴结的浸润状态，亦是乳腺癌评估化疗效果的相对可靠指标，可为乳腺癌诊断和疗效观察提供十分有价值的参考信息，在乳腺癌诊疗中具有重要的临床意义。但在乳腺癌各方面应用及其具体应用适应证等的ADC值尚无严格统一的标准，且在某些方面的应用尚需开发和进一步研究。随着AI和磁共振成像技术的发展以及磁共振扩散加权成像联合磁共振其他功能模态方面研究的深入开展，有望突破现有扩散加权成像应用的局限性和准确性，为临床提供更加丰富有效的参考信息，以协助临床医生提高乳腺癌患者的生存率和生存质量，造福广大乳腺癌患者。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。