许雯雯 濮彧 魏之涵 郭睿
老年性听力减退(presbycusis),又称年龄相关性听力损失(age-related hearing loss,ARHL),其听力学特征为双耳高频听力阈值下降及在嘈杂环境中的语言感知理解能力下降[1],与年龄相关的听觉敏感细胞和中枢处理能力下降。老年性听力减退是继关节炎疾病、高血压病之外,全世界发病率第三的老年性疾病,是多种因素共同作用的结果,其合理治疗对老年人及社会都大有裨益。关于老年性听力减退的治疗方式多样,本文结合国内外最新研究进展,针对基因治疗、干细胞治疗、助听器、人工耳蜗等治疗方法进行综述。
1.1生活方式干预 随着人们对日常饮食的重视,食物之间的营养作用逐渐被认识,研究发现健康的饮食习惯有助于预防高频听力下降,建议临床医生将健康饮食集成到患者的日常护理中[2]。有学者[3]通过对多酚类植物喂养的大鼠耳蜗进行蛋白酶3、8和9活性测定,发现多酚可以降低随着年龄的增长耳蜗中蛋白酶3和9的水平,从而减轻对耳蜗细胞的氧化损伤,故推荐日常饮食中增加多酚类食物的摄入。有学者[4]通过调查老年人群中总营养素摄入与听觉功能之间的关系, 发现胆固醇、脂肪和视黄醇摄入较高者表现出瞬态诱发耳声发射(transiently evoked otoacoustic emission,TEOAE)振幅较低和纯音听阈值较差,限制热量饮食则可以保护年龄相关性线粒体功能障碍和减少线粒体DNA损伤。
1.2慢性疾病干预 近年来,研究证明慢性疾病包括高血压、糖尿病、高血脂、心脑血管病是促进老年性听力减退发生发展的重要因素,合并这些慢性疾病的老年人因微循环障碍、血管功能不良等而增加听力下降的风险[5]。高血压可因血管高压导致内耳及前庭动脉分支出血对听力造成永久性损害[6];有学者发现合并糖尿病者听力损失风险是正常人的2.1倍[7],有学者[8]研究糖尿病组和非糖尿病组各50例,发现糖尿病组各频率听力阈值高于非糖尿病组,且言语识别得分低于非糖尿病组,考虑患有糖尿病的老年患者可能因微血管病变损伤耳蜗中血管纹,听神经退行性变而损害听力;刘维荣[9]研究发现患有高血压、糖尿病和高血脂的老年人常频及扩展高频听力均下降, 几种疾病并存时听力下降更明显。故合并慢性疾病的老年人早期规范降压、降糖、降脂治疗,不仅有助于听力减退的预防,还可以减少并发症对重要脏器损害的风险。
结合国内外对老年性听力减退的治疗方式发现,临床上一般首先采用药物联合治疗,有学者[10]发现听力减退的老年人耳蜗中存在炎症标志物,如:C反应蛋白、白介素-6、肿瘤坏死因子-α,考虑老年听力减退患者耳蜗存在炎症,此种炎症是年龄依赖性免疫衰老的结果,激素治疗不仅可以减轻炎症反应,减轻细胞水肿,还可以减轻血管痉挛,间接恢复听力[11]。血管扩张剂和抗凝药有助于改善内耳微循环,增加内耳供应血管的血供及营养,但有些学者发现单纯的扩血管治疗仅对耳鸣症状有改善,对听力改善不佳。Alvarado等[12]通过将抗氧化剂维生素A、维生素C、维生素E和血管扩张剂Mg2+相结合喂养小鼠,与常规食物喂养的小鼠对比,实验组小鼠所记录听性脑干反应和听力阈值在所有频率波动幅度减小,低中频阈值降低明显,考虑上述抗氧化剂具有听觉保护作用,可以为听力减退的治疗提供有效的辅助。除此之外,Han等[13]通过C57BL/6J小鼠建立年龄相关性听力损失动物模型,证明了口服线粒体抗氧化剂可以通过减少耳蜗毛细胞死亡预防老年性听力减退。已有研究证明老年性听力减退与线粒体DNA4977bp缺失突变有关[14];孔维佳等[15]通过检测给予维生素E和辅酶Q10小鼠的内耳组织中线粒体DNA4834bp(与人类线粒体DNA4977bp相对应)缺失突变的情况,发现维生素E和辅酶Q10通过增加谷胱甘肽过氧化物酶的活性增加机体清除自由基的能力,降低线粒体DNA的突变率,预防突变发生;与短期摄入维生素C有助于提高年龄相关听力损失者的听力敏感度相一致[16];何丽等[17]还发现维生素B1联合腺苷钴胺穴位注射可以调节体内生化和代谢,减少自由基产生,减少细胞凋亡,从而使听力减退的老年人听功能得到有效改善。维生素B12和叶酸都是DNA合成和修复的关键物质,一项对728例患者补充叶酸的三年随机对照试验显示[18],坚持服用叶酸3年后,与对照组相比,患者低频听力下降可减少0.7 dB,即使在没有听力障碍的个体中,也可能防止听力障碍的发生。
3.1分子水平 Brecht 等[19]认为老年性听力减退是中枢听觉系统抑制性神经递质表达下降导致的,故给小鼠使用一种不可逆转地抑制γ氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)转氨酶的抗癫痫药物后,对给药的老年小鼠的兴奋性频率反应区进行评估,发现抑制性神经递质GABA增加了神经感受场的尖峰,此增加的尖峰代表听阈改善,认为GABA对老年小鼠听力减退有辅助治疗作用。Monge Naldi等[20]将在神经组织中过表达红细胞生成素的5月龄与11月龄小鼠的听性脑干反应(ABR)反应阈进行比较,发现11月龄小鼠在1.4~32 kHz频段反应阈比5月龄小鼠低32 dB,认为过表达的红细胞生成素可以显著减少老年小鼠年龄相关的听力损失和伴随的螺旋神经节神经元及毛细胞的损失。Halonen等[21]通过记录长期醛固酮喂养的中老年鼠的听觉行为和电生理功能,发现醛固酮处理小鼠ABR振幅和峰值保持稳定,而未处理的小鼠则下降,同时醛固酮处理小鼠的耳蜗侧壁Na+-K+通道表达增加,说明醛固酮对改善听力阈值和螺旋神经节存活有效,验证了醛固酮的长期治疗在老年听力减退的预防和进展中的保护作用。刘辉等[22]对256例老年性聋患者使用葛根素氯化钠+外源性神经生长因子治疗(治疗组)与只使用葛根素氯化钠治疗组(对照组)相比,治疗组有效率(30.5%)明显优于对照组(20.3%),表明神经生长因子可能通过促进损伤神经的轴突再生修复,增加血管密度和数量,满足物质代谢需要,减轻耳蜗毛细胞的损害,改善老年性听力减退患者的听功能。
3.2信号通路 在内耳发育的过程中,Wnt(激活小鼠乳腺肿瘤病毒DNA发现的Int1基因与基因同源的果蝇中Wingless的合称[23])、Notch[1917年发现其可导致果蝇翅膀边缘缺口,因此命名为notch(V字形的槽口)[24]]等信号通路及与细胞周期调控有关的细胞因子在调控支持细胞和内耳毛细胞的分化和发育过程中起着非常重要的作用[25]。Geng等[26]通过监测耳蜗Wnt信号传导相关基因的动态表达,发现介导Wnt信号可以再生成年受损内耳感觉上皮;对于哺乳类动物来说,内耳毛细胞功能一旦损失便不可逆转,而非哺乳动物却可以随时产生新的毛细胞;基于这种差别,促进毛细胞再生的研究一直在进行中。有学者[27, 28]发现当内耳毛细胞受损后,胞囊自发再生的数量和质量不足以完全恢复平衡,提倡支持细胞分化为毛细胞;但有学者认为支持细胞丢失也会导致新分化的毛细胞的死亡,耗尽支持细胞的供应来再生毛细胞不是毛细胞再生的长期有效策略,由此分析了支持细胞增殖和毛细胞再生中Notch和Wnt之间的联系,发现抑制Notch信号和活化Wnt信号同时作用促进支持细胞的增殖和毛细胞的有丝分裂,于是得出适当的共同调节为有丝分裂再生更多毛细胞提供了一条新途径。有学者[29]发现哺乳动物Notch通路中的受体有四个,分别为Notch1~4,通过靶向这几个受体可以考虑介导Notch通路用于治疗老年性听力减退。Savary等[30]分离耳蜗上皮中的毛细胞祖细胞,将其发育成含有Abcg 2、Jagged 1和Notch 1阳性的球状祖细胞,从而分裂并产生新的毛细胞和支持样细胞。有研究[31]利用衰老大鼠、衰老细胞模型证明了硫化氢通过PI3K/AKT和CaMKKβ/AMPK通路增加抗氧化活动、减少mtDNA突变的概率、保护线粒体功能、降低氧化应激水平,从而延缓细胞衰老过程,以此作为新型药物的突破点。
针对缺乏VGLUT3基因的遗传性耳聋小鼠模型进行的毛细胞再生和基因治疗,是目前文献报道的第一例用病毒介导的基因传递方法成功恢复VGLUT3基因敲除小鼠听力的案例[32],已发现Atoh1转录因子在耳蜗和前庭毛细胞的分化中起关键作用,Atoh 1的表达导致感觉毛细胞的形成,也导致神经发生和内耳功能毛细胞的形成;调节细胞周期是另一个基因治疗领域,旨在增强和定制毛细胞的再生;在豚鼠注射耳毒性药物15小时后,听觉上皮内可以发现Atoh1阳性的原子核,通过观察成熟鸡中静止期和再生毛细胞中Atoh1的表达得出Atoh1标记可以定义毛细胞再生,治疗上则可以通过转染Atoh1基因诱导转分化,导致毛细胞再生[33, 34];细胞周期所涉及的正性调控因子有cyclinD1、cyclinA2、Skp2,细胞周期抑制因子包括:Rb的上游分子(如:p27Kip1、p57Kip1、p19Ink4d等);Rb蛋白(如:Rb、p107和p130);Rb下游分子(如:E2Fs),通过靶向这些因子可以调控细胞周期,进而干预老年性听力减退[35]。p27Kip1是一种细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂,可以维持支持细胞的静止状态,并与毛细胞和支持细胞祖细胞退出细胞周期相吻合[36]。还有研究表明[37],经圆窗膜以重组腺病毒为载体将增强型绿色荧光蛋白基因(enhanced green fluorescent protein,EGFP)导入豚鼠圆窗龛内,5天后与对照组相比,实验组EGFP在内外毛细胞、支持细胞、螺旋神经节细胞内广泛表达,为基因治疗提供了好的应用前景,但如何延长表达时间仍需进一步研究。有学者认为[38]老年性听力减退是人体免疫功能障碍导致感音神经受损,研究发现接种CD4+T细胞或移植胎儿胸腺可使受体免疫功能恢复,下调CD4+T细胞中白细胞介素1受体II型(IL-1r2)基因的表达,可以减少神经节细胞变性,减少年龄相关性听力损失。罗凌惠[39]研究发现靶向腺病毒载体(Ad-EGFP/Bcl-2)组的螺旋神经节细胞凋亡数量明显少于无Bcl-2的对照组,认为腺病毒介导Bcl-2表达通过调节螺旋神经节细胞内活性氧的水平而发挥其对抗氧化应激损伤的作用。Xue等[40]还发现miR-29b过表达抑制了SIRT1和PGC-1α表达,导致了线粒体功能障碍和凋亡的增加,证明了靶向miR-29b可为治疗提供新的思路。
钟翠萍等[41]取大鼠耳蜗分离培养的耳蜗前体细胞,发现其向耳蜗内细胞定向分化的能力强,是治疗感音神经性聋极佳的候选细胞,建立了耳蜗组织生长发育及前体细胞分化的体外模型,但哪些基因调控,如何高效定向分化仍在研究中。周卫等[42]对耳蜗干细胞移植后小鼠进行归芪地黄汤干预,发现中药干预组小鼠ABR阈值下降,标记毛细胞分化成功的Myosin ⅦA阳性细胞及Nestin阳性细胞数量显著升高,得出干细胞移植后归芪地黄汤干预可以有效提高耳蜗干细胞的存活率和分化为毛细胞的比例。国外学者研究[43]发现支持细胞亚型LGR5+具有促进毛细胞再生的祖细胞样特性,通过构建腺相关病毒载体AAV2.7m8靶向支持细胞,高效诱导耳蜗内毛细胞和外毛细胞用于治疗,除了研究毛细胞的再生和重塑,还有学者[44]将胚胎神经干细胞移植用于老年小鼠,发现老年小鼠相对于青年小鼠细胞凋亡率低,ABR阈值下降,可用于提高老年小鼠的听觉功能,但如何减少移植涉及的免疫排斥反应及其中的营养神经保护机制仍需进一步研究。
6.1助听器 目前正确使用助听器是改善老年人因听力减退所致生活质量下降的主要方法[45]。助听器选配适用于经药物或手术治疗无效,病情稳定的中、重度听力损失患者。数字仿生技术和无限调频系统(FM系统)的出现,较大程度地提高了听力减退的老年人配戴助听器后在特定环境中的语言的理解能力和交流能力[46]。高薇薇等[47]随访发现每天佩戴助听器时间大于8小时的患者满意度最高,双耳配戴优于单耳配载;佩戴助听器后需要及时、定期进行效果评估,调试助听器使助听效果达到最佳,但是助听器对于更严重的听力损失(大于70分贝)不太适用,而且有些还存在着效果不满意、外观问题、听力质量差、声音刺耳等缺点。
6.2人工耳蜗和中耳植入物 人工耳蜗植入是目前国际公认的能使双侧重度或极重度感音神经性聋患者恢复听觉的唯一有效装置。有研究人员[48]随访观察68例进行人工耳蜗植入术的患者,对比其手术前后纯音测听结果,术前患者平均听阈102 dB HL左右,术后1月助听听阈恢复到62.4 dB HL,6个月后恢复到44 dB HL,患者从中获得较好的幸福感和自尊。由于人工耳蜗植入昂贵的治疗费用以及术后可能涉及的康复训练,医务人员在建议患者采用人工耳蜗技术的时候,必须对患者的身体素质、心理预期疗效、家庭经济条件及背景等进行综合考虑和评估[49]。除此之外,中耳植入物[50]和电声刺激[48]也适用于老年听力减退的治疗,其中,作为新型中耳植入物的振动声桥[51]具有比传统助听器更好的音调清晰度、更佳的声音质量和更高的功能性增益, 佩戴美观大方,适用于无法佩戴助听器或者对助听器效果不满意的患者。为了减少耳蜗内损伤的同时更好地获得言语识别能力,引用专用电极阵列(Med-L Flex EAS)[52]用于助听器和人工耳蜗植入相结合后的电声刺激加强治疗,还可以有效保护低频残余听力并重建高频听力。
7.1听力训练 每天持续15 min共4周的听觉训练对言语可懂度、听觉、交流和记忆自我评估等方面都有好处,长期坚持还能够帮助老年听力障碍者解决心理问题,提高自信心和生活乐趣,避免孤独和抑郁等情绪[53]。雷磊等[54]按Goodman听力障碍分级法对老年患者的纯音测听结果进行分级,并绘制听阈曲线,提示老年人群听力损失总体上为缓慢的高频下降,低频表现为轻度损失,高频表现为中重度损失,据此可制定针对性的听力训练计划。
7.2精神疗法 老年人听力下降作为感觉障碍的主要原因,限制了老年人与家庭、社会沟通的能力,从而导致了老年人社会独立、焦虑、抑郁和认知能力下降[55],有学者提倡从心理精神方面通过提高认知能力,改善抑郁来治疗之[56]。
近年来,随着研究的深入,老年听力减退被认为是遗传与外部因素共同作用的结果。虽然现在还未研发出治愈的方法,但通过分子、基因、干细胞等基础研究对老年性听力损失患者提供个性化治疗方案具有指导作用,也提供了新的突破点和新的治疗理念。