胃印戒细胞癌的临床病理特征与外科综合治疗

梅 郁 综述 朱正纲 审校

(上海交通大学医学院附属瑞金医院外科 上海消化外科研究所上海市胃肿瘤重点实验室，上海 200025)

胃癌是全球范围最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率分别位居全球肿瘤的第5位和第3位[1]。近50年来，随着对幽门螺杆菌的积极治疗和胃癌的早期诊断,以及卫生条件、饮食习惯的改善，全球胃癌的发病率与死亡率呈下降趋势。我国早期胃癌的诊断率虽逐年升高，但仍以进展期胃癌为主。有部分胃癌病灶中含有印戒细胞癌（signet ring cell carcinoma,SRCC）成分。近年来，胃SRCC的发病率逐年上升，占胃癌的8%～30%[2]。胃SRCC为典型的弥漫浸润性胃癌，具有分化低、侵袭性强、易发生淋巴结转移、预后差等特点。随着对胃SRCC研究的进一步深入，发现不同临床病理分期的预后差异明显。晚期胃SRCC预后极差，而早期胃SRCC的预后甚至可优于胃腺癌。因此，早发现、早诊断和早治疗，选择合理规范的治疗模式，可提高预后。

胃SRCC的临床病理特征及预后

WHO对印戒细胞癌的定义为肿瘤内50%以上的成分是由包浆中富含黏蛋白的腺癌细胞组成，黏蛋白充满细胞质并使细胞核移位[3]。女性胃SRCC的比例高于胃非SRCC，且胃SRCC通常出现在较年轻的病人中。既往，临床上普遍认为胃SRCC恶性程度高、预后差。近年来不少研究显示胃SRCC的临床病理特征及预后与分期密切相关。

一、临床病理特征

（一）年龄和性别

胃癌好发于老年男性，而胃SRCC好发于年轻女性。一项基于美国国立癌症研究所SEER（Surveillance,Epidemiology and End Results）数据库的回顾性研究[4]共纳入10 246例胃癌病人，其中26%为胃SRCC病人。分析发现，胃SRCC病人较非 SRCC年轻（61.9岁比 68.7岁），女性病人比例较高（47.3%比 31.3%）。Chon 等[5]回顾 7 667 例韩国胃癌病人的资料，其中21.5%为胃SRCC，发现胃SRCC的初始诊断年龄（52岁）较高中分化腺癌（61岁）或低分化腺癌（56岁）年轻，且女性病人胃SRCC（50.6%）占比较高中分化腺癌（22.8%）或低分化腺癌（38.2%）高。类似的结果在其他胃SRCC的研究中亦有报道[6-8]。有学者认为可能与性激素相关。

（二）肿瘤位置、体积、大体类型

Taghavi等[4]分析2 666例SRCC和7 580例胃腺癌病人，发现胃腺癌大多位于胃体上1/3区（48.5%），而SRCC多在胃体中 1/3 区（30.6%）和下 1/3 区（30.7%）。Kao等[6]分别分析819例早期及2 152例进展期胃癌，结果显示SRCC多位于胃体中1/3区，早期SRCC和非SRCC在胃体中1/3区占比分别为 57.8%和 38.6%，进展期为 39.1%和 28.5%。但研究表明,胃SRCC与胃非SRCC在肿瘤位置分布差异无统计学意义[7-8]。

胃SRCC的肿瘤体积与胃非SRCC差异多无统计学意义[4-5]。但有报道提示，在进展期胃癌中，SRCC体积较大（6.72 cm 比 6.09 cm）[7]。在肿瘤大体类型方面，胃 SRCC 中Borrmann Ⅲ、Ⅳ型占比较高（85.6%比 68.5%）[6]。

（三）肿瘤浸润深度及淋巴结、远处转移

SEER数据库[4]表明，SRCC侵犯胃壁浆膜层及邻近器官的比例明显高于非 SRCC（45.8%比 33.3%，P＜0.001），且易发生淋巴结转移（59.7%比 51.8%，P＜0.001）和远处转移（40.2%比 37.6%，P＜0.001）。Chon 等[5]回顾性研究 7 667 例胃癌的临床病理特征，其中1 646例为胃SRCC。发现胃SRCC是一类“极端”的肿瘤，在T和N分期上出现两头多、中间少的特点，T166.2%，T420%，N074.2%，N311.8%，而 T2、T3、N1、N2均占比较低。上述两个结论有差异，可能系前者纳入的胃腺癌和胃SRCC病人中，有部分未行手术治疗，缺失相关病理分期资料；而后者纳入的胃癌病人均行手术治疗，术后病理分期较准确，且得益于胃镜检查的普及，早期胃癌占比较高。

近来研究表明，早期和进展期胃SRCC的临床病理特征截然不同。我国的单中心211例胃SRCC与2 104例非SRCC回顾性对比研究[7]发现，胃SRCC中早期癌占比较高（25.6%比 10.2%），且早期 SRCC多局限于黏膜层（59.3% 比43.7%）。进展期 SRCC 中，T4占比也较高（50.3%比 44.8%）。Kang等[9]回顾性分析822例早期胃癌，发现早期胃SRCC淋巴结转移率并不高于分化型胃癌（5.5%比 9.0%）。Li等[8]回顾性分析4 759例进展期胃癌发现，SRCC胃壁弥漫浸润（T476.3%），淋巴结转移率高（75.7%），易发生腹膜转移（9.1%）和R0切除率低（87.3%）。

二、预后及复发

Taghavi等[4]发现胃SRCC与胃腺癌中位生存时间差异不大，分别为13个月与14个月。按照AJCC第6版分期，Ⅳ期胃SRCC预后比胃腺癌略差（中位生存时间6个月比7个月，P=0.01）。两组之间Ⅰ期（P=0.429）、Ⅱ期（40个月比30个月，P=0.194）、Ⅲ期（20个月比19个月，P=0.671）的预后差异则无统计学意义。其他相关报道也证实早期胃SRCC预后优于非SRCC[5-7]，而进展期胃 SRCC预后较差[5-6,8]。Li等[8]研究发现，进展期胃SRCC是影响淋巴结转移的独立因素（HR=1.496,95%CI：1.212～2.015，P=0.01），而后者是影响预后的独立因素（HR=1.349,95%CI：1.289～1.412，P＜0.001）。这表明进展期胃SRCC预后较差的原因之一是易发生淋巴结转移。

我国台湾的一项回顾性研究纳入819例早期胃癌和2 152例进展期胃癌病人。分析发现SRCC更易复发（26.3%比 18.6%）。与非 SRCC相比，SRCC较易发生腹膜复发（17.2%比 6.9%）及远处淋巴结转移（7.5%比 3.7%）。SRCC 的5年无病生存率明显低于非 SRCC（28.6%比 35.2%，P=0.041）。SRCC 是胃癌复发的独立影响因子（HR=0.859，95%CI：0.769～0.968，P=0.009）[6]。

综上所述，胃SRCC好发于年轻女性，肿瘤多位于中、下1/3处。早期SRCC多局限于胃黏膜内且较少发生淋巴结转移，而进展期SRCC通常胃壁弥漫性浸润，易发生淋巴结与远处转移。早期胃SRCC恶性程度较低，一旦发展为进展期胃SRCC，则恶性生物学行为明显升高。因此，如何早期发现胃SRCC，对病人的生存与预后显得尤为重要。传统的影像学检查对早期胃癌诊断缺乏灵敏度，故积极探索内镜特殊检查技术、努力寻找与SRCC相关的分子标志物是提高早期SRCC诊断水平的关键。

早期胃SRCC的内镜治疗

根治性胃切除加第1、2站淋巴结清扫术（D2）是胃癌手术治疗的金标准。研究表明只要严格掌握手术适应证，早期胃癌采取内镜治疗的效果与胃癌根治术相似。第5版日本胃癌治疗指南将内镜治疗未分化型（包括SRCC）早期胃癌的适应证扩大为无溃疡、直径≤2 cm肉眼可见的黏膜内癌。

淋巴结转移状态是决定早期胃癌治疗策略的关键指标。为证实早期胃SRCC病人是否可行内镜治疗，很多学者进行早期胃SRCC淋巴结转移规律的研究，分析得出淋巴结转移的危险因素。Kang等[9]回顾性分析822例早期胃癌，发现早期胃SRCC淋巴结转移率并不高于分化型胃癌（5.5%比9.0%）。Pyo等[10]分析 1 544例局限于 T1a的胃 SRCC 病人，发现淋巴结转移率为3.8%。肿瘤直径＞1.7 cm、隆起型、脉管侵犯是淋巴结转移的危险因素。Lee等[11]分析652例早期胃SRCC，发现局限于黏膜内、无脉管侵犯且肿瘤直径1 cm的早期胃SRCC未发现淋巴结转移，因此推荐这类病人可行内镜黏膜下切除（endoscopic submucosal dissection，ESD）治疗。一项荟萃分析指出，女性、黏膜下侵犯、脉管侵犯和肿瘤直径＞2 cm的早期胃SRCC与淋巴结转移有关[12]。

近期研究发现，胃SRCC淋巴结转移与肿瘤组织中印戒细胞（signet ring cell，SRC）占比有关。Chu 等[13]分析 231 例早期胃癌病人，其中116例为SRCC，115例为混合型SRCC。总体淋巴结转移率为16.0%，SRCC淋巴结转移率为6.9%，而混合型SRCC淋巴结转移率高达25.2%，明显高于SRCC。

ESD手术创伤小，完整保留胃的功能，术后康复快、生活质量高。ESD用于早期胃SRCC的治疗已普及。Abe等[14]分析ESD治疗97例早期未分化胃癌（其中77例为胃SRCC）的近期和远期疗效，发现整块切除率高达99.0%，根治性切除率达63.9%。导致非根治性切除的原因主要是黏膜下浸润（19/35）、肿瘤直径＞2 cm（14/35）、存在溃疡（9/35）。对根治性切除的46例病人进行生存分析，在76.4个月的中位随访期间，无局部或远处复发，根治性切除后的5年总死亡率为7%，但死亡原因均与胃癌无关。Kim等[15]分析126例行ESD治疗的早期胃SRCC病人，发现根治性切除率为64.3%；边缘阳性是非根治性切除的主要原因，其中27例存在侧缘阳性，6例垂直边缘阳性。多因素分析发现，肿瘤大小是根治性切除的唯一独立影响因素（OR=1.05,95%CI：1.015～1.087，P=0.005）。当肿瘤直径＞2 cm时，内镜下肿瘤大小低估率显著升高（79.5%比 14.9%，P＜0.001）。在 22.3 个月的中位随访期间，仅2例（1.6%）复发，与分化型早期胃癌ESD术后复发率相似。

韩国的最新研究也发现，SRCC具有沿胃黏膜下扩散的特点[16]。在86例病人中，有62例（72.1%）存在黏膜下扩散，扩散的平均距离为 1.13 mm，最远可达 6.00 mm，且黏膜下扩散的范围与原发肿瘤灶大小无关。因此，对于行ESD治疗的早期胃SRCC病人，内镜医师应严格掌握指征，尤其当肿瘤直径＞2 cm时，要保证足够的切除范围，以达到切缘阴性。

多项欧美专家共识认为，对于弥漫性胃癌必须行胃切除手术，因此不推荐早期胃SRCC进行内镜治疗。有关ESD扩大适应证的安全性研究，大多采用日本的胃癌病理分类法。然而，欧美学者普遍采用的Lauren分型或WHO分类与日本分类无一致的对应关系。事实上，日本胃癌病理分类中的未分化型包括Lauren分型的弥漫型和低分化肠型以及WHO分类中的SRCC。

总之，需更多研究来评估早期胃SRCC行内镜治疗的安全性，从而严格掌握内镜治疗的适应证。目前尚缺乏内镜治疗早期未分化癌长期预后的证据，期盼JCOG1009、JCOG1010临床试验结果早日问世。

可切除胃SRCC的手术治疗

目前尚未见早期胃SRCC行内镜治疗的远期临床结果，且由于肿瘤T分期的术前检查准确率差异较大，故多数临床医师更倾向对胃SRCC施行标准胃癌根治术。手术治疗胃SRCC需关注胃切除范围和淋巴结清扫范围。

胃SRCC好发于胃体远端1/3，而非SRCC多发生于胃近端1/3。荟萃分析表明，幽门和胃窦部癌施行根治性远端胃次全切除术病人的术后5年生存率高于全胃切除者（55.9%比49.6%），且全胃切除术后并发症发生率明显高于远端胃次全切除术（RR=1.76,95%CI：1.31～2.36，P＜0.001）[17]。传统观点认为，胃SRCC分化差，侵袭转移能力强，凡进展期胃SRCC均应施行全胃切除术。但近来研究并不完全支持这一观点。Arer等[18]的单中心回顾性研究表明，胃SRCC行部分胃切除安全、有效。该研究共纳入46例胃SRCC，其中26例行全胃切除，20例行胃次全切除，两组5年生存率分别为 42.2%、58.2%（P=0.417）。

与肠型胃癌相比，弥漫型胃癌转移至第3站淋巴结的发生率较高。迄今，将D2胃癌根治术作为治疗进展期胃癌的标准术式已达成普遍共识。但有学者认为对于有较高淋巴结转移风险的弥漫型胃癌或胃SRCC病人，施行D3淋巴结清扫术与D2术相比，可望进一步降低局部复发风险[19]。

胃SRCC辅助化疗与新辅助化疗

一、辅助化疗

随着ACTS-GC、CLASSIC研究结果相继问世，胃癌根治术后续贯S-1单药或Xelox双药作为辅助化疗方案已纳入多个亚洲国家胃癌诊疗指南。但较少研究针对病理类型进行亚组分析。ACTS-GC研究结果表明，分化型或未分化型胃癌均能从S-1单药治疗中获益。但另有研究表明胃SRCC具有化学耐药性。Chen等[20]回顾性分析不同病理类型胃癌病人行辅助化疗的疗效。该研究共纳入991例R0切除术后的胃癌病人，其中141例为SRCC，196例为混合型SRCC。分析发现SRCC病人并不能从化疗中获益，单纯手术组中位无病生存时间（median disease free survival，mDFS）10.1 个月，奥沙利铂化疗组 15.1 个月，多西他赛组18个月（P＞0.05）；而辅助化疗却能明显改善混合型SRCC病人的预后。上述3组 mDFS 分别为 8.6、29.9、50.1 个月（P＜0.05），多西他赛组显著优于奥沙利铂组。Shu等[21]发现辅助化疗可使胃非SRCC病人生存获益，而对胃SRCC病人预后的差异不明显。进一步研究发现约25%的胃SRCC病人肿瘤组织可出现CLDN18-ARHGAP26/6基因融合，而存在该基因融合的病人难以从奥沙利铂/氟尿嘧啶化疗中获益。这与体外表达CLDN18-ARHGAP26细胞株化疗耐药的实验性研究结果一致。

辅助化疗策略可显著改善胃非SRCC病人生存，而对胃SRCC病人的疗效尚不明确。由于混合型胃SRCC病人也可从化疗中获益，因此通过术后病理检查分析，确定肿瘤组织中SRC比例，可合理地指导胃癌辅助化疗。但仍需开展前瞻性大样本临床研究，进一步评估胃SRCC病人的化疗疗效。

二、新辅助化疗

基于FLOT4临床试验，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐基于氟尿嘧啶的 FLOT新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）方案为进展期胃癌的标准治疗方式。

胃SRCC具有特殊的临床病理特征，因此部分学者对胃SRCC的NAC进行研究。Heger等[22]分析310例cT3/4的食管胃结合部SRCC病人，其中192例接受NAC，另118例作为对照。结果发现两组术后病理检查的pT4（23.9%比35.6%，P=0.035）、pN0（28.3%比 12.5%，P＜0.001）的比例差异有统计学意义，提示NAC可实现肿瘤降期，提高R0切除率（76%比 60.7%，P=0.010），并带来生存获益（中位总生存时间28.5 个月比 14.9 个月，P＜0.001）。但有不同的研究结果。法国食管胃结合部肿瘤临床协作组发表一项回顾性研究[23]，分析1997年至2010年间的924例进展期胃SRCC病人，其中有18.5%接受NAC。结果发现NAC组中位生存时间较短（12.8 个月比 14.0 个月，P=0.043），NAC 组与直接手术组的R0 切除率相似（62.3%比 65.9%，P=0.222）。此外，两组术后病理检查的pT、pN、淋巴结平均清扫数及肿瘤pTNM分期差异均无统计学意义。这表明NAC并不能使SRCC降期。另一项纳入723例进展期食管胃结合部腺癌病人的回顾性分析[24]也发现，SRCC 对 NAC 的反应率低（16.7%比 28.9%，P＜0.001）。传统NAC方案通常包括铂类和氟尿嘧啶类。有发现，以紫杉醇为基础的围术期化疗方案可实现进展期胃SRCC病人80%R0切除率，中位生存时间达40.8个月。但该研究样本量较小，还需进一步研究证实[25]。Li等[26]分析36例NAC后手术病人与108例直接手术病人的预后。配对临床病理特征后发现，NAC未能提高R0手术切除率（88.9%比86.1%）。虽然 NAC 组 pT 达到部分降期（T113.9%比 0，P=0.039），但两组在pN分期上差异无统计学意义。NAC并未提高胃SRCC病人5年生存率（50%比65%，P=0.235）。考虑到NAC的毒副反应及其对NAC灵敏度较低，且存在化疗期间肿瘤进展的可能，故推荐对于可切除胃SRCC，先行手术治疗续贯术后化疗。

目前，对于胃SRCC病人，开展NAC抑或辅助化疗孰优孰劣尚不明确。一项针对胃SRCC病人进行的临床随机对照试验（NCT01717924）正在进行中。期待更多相关的研究结果为选择胃SRCC最佳治疗策略提供充分的循证医学依据。

胃SRCC的放、化疗

有关新辅助放、化疗对胃SRCC病人疗效的报道尚不多见。Charalampakis等[27]发现，围术期放、化疗的反应程度与肿瘤组织中SRC比例相关。该研究共纳入107例进展期胃癌病人。发现SRCC病人病理完全缓解（pathologic complete response，PCR） 率低于非 SRCC（11%比 36%，P=0.004），且SRC比例与肿瘤退缩分级相关。SRC占比越高，PCR越低（P=0.03）。因此，制定治疗方案前明确肿瘤病理类型及SRC比例尤为重要。

INT-0116试验证实术后放、化疗可显著延长胃癌病人的生存。近期，Smalley等[28]公布其临床研究10年随访结果，并进行性别、Lauren分型等亚组分析。结果证实弥漫型或女性胃癌病人不能从术后放、化疗中获益。其原因可能与女性病人中弥漫型胃癌居多（56%）有关。ARTIST研究[29]也发现，病人有无淋巴结转移（3 年 DFS：76%比 72%，P=0.04）或是否为肠型胃癌（3 年 DFS：94%比 83%，P=0.01）与能否从放、化疗中获益直接相关。对于弥漫型胃癌，与化疗相比，放疗联合化疗并未改善预后（P＞0.05）。近期一项基于SEER数据库的回顾性研究经临床病理特征配对后，多因素分析显示,化疗并未显著改善胃SRCC病人预后（P＞0.05），而放疗则可延长进展期胃 SRCC 病人生存（HR=0.778，95%CI：0.644～0.940，P=0.009）[30]。鉴于目前对胃SRCC放、化疗有限的研究报告，结论尚有争议，因而期待更多前瞻性多中心随机对照研究结果来进一步阐明。

晚期胃SRCC的治疗

胃癌的早期诊断率低，很多病人就诊时已属晚期，错失最佳手术时机。目前，针对晚期胃癌的治疗已基本达成共识，应首先采取以化疗为主的转化治疗，并视疗效决定是否实施手术。Lemoine等[31]研究203例接受一线化疗、不可切除的晚期胃癌病人，其中57例为SRCC。分析发现68.4%的晚期胃SRCC病人伴有腹膜转移。胃SRCC组对化疗的客观反应率明显低于胃非 SRCC（5.3%比 28.1%，P＜0.001）。其预后极差，中位生存时间仅5.6个月，而胃非SRCC可达 9.4个月（P=0.008）。Mariette 等[32]研究发现，与单纯化疗相比，姑息手术可提高晚期胃癌病人的生存期（11.9个月比 8.5个月，P＜0.001），但并不能使伴有腹膜转移的晚期胃SRCC病人获益（P＞0.05）。Pernot等[33]发现多西他赛+氟尿嘧啶+奥沙利铂联合化疗方案治疗晚期胃SRCC，可获得较高的反应率（66.1%），26例成功施行转化手术治疗，中位生存时间达26.2个月。研究发现，胃SRCC易发生腹膜转移，建议开展腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC）来预防或治疗SRCC腹膜转移。治疗性HIPEC可改善伴有腹膜转移或脱落细胞学阳性病人的生存[34]。Hotopp等[35]报道一组26例伴腹膜转移的晚期胃癌，发现应用FLOT（氟尿嘧啶+四氢叶酸+奥沙利铂+多西他赛）+细胞减灭术+HIPEC+FLOT治疗模式可使伴腹膜转移的胃癌病人总生存时间延长至17个月，而采用传统治疗仅6个月。但亚组分析显示，相比于胃SRCC病人，胃腺癌病人总生存时间更长。此外，通过构建评估生存获益的术前评分系统，发现女性胃SRCC病人并未从FLOT+细胞减灭术+HIPEC+FLOT治疗模式中获益，因此对女性胃SRCC病人不作推荐。继续探索晚期胃癌有效的治疗方案，以进一步延长病人生存。随着分子肿瘤生物学研究的不断进展，分子靶向治疗与免疫治疗也成为胃癌综合治疗的热点。期待更合理的综合治疗策略，为晚期胃SRCC病人带来福音。