恶性肿瘤相关肌肉减少症与肠道微生态相关性的研究进展

张子龙，马艳庆综述，兰咏梅审校

0 引 言

近年来越来越多的证据提示多数恶性肿瘤在其发生、发展的阶段就有恶性肿瘤相关性肌肉减少症的发生，表现为骨骼肌的质量下降，骨骼肌的功能减退，因此医疗工作者对恶性肿瘤相关肌肉减少症的研究也越来越重视[1]。肠道微生态作为人体一个独立的“器官”，影响着机体的吸收代谢、内分泌及免疫调节成为当前临床研究的热点。随着相关研究的深入，发现肠道微生态可能通过多种机制影响恶性肿瘤相关肌肉减少症的发生、发展及治疗过程。认识及应用肠道微生态对诊疗恶性肿瘤相关肌肉减少症具有一定的临床意义。本文就肠道微生态与恶性肿瘤相关的肌肉减少症的肌肉质量、代谢及功能相关研究作一综述。

1 恶性肿瘤相关肌肉减少症

肌肉减少症是1989年由美国学者Irwin Rosenberg首次提出并描述的[2]，随着相关研究的深入，导致肌肉减少症的发生原因不仅为年龄因素，还包括严重的慢性疾病、内分泌代谢疾病、恶性肿瘤、恶性肿瘤引起的恶病质及骨骼肌失用、营养不良等多种因素。近年来临床上大多采用的是由2010年欧洲老年人肌肉减少症工作组所提出的进行性、广泛性骨骼肌质量及力量的下降，以及因肌肉质量及力量下降导致的患者肢体行动功能障碍、生活质量下降，甚至死亡等严重后果的综合征[3]。2016年国际疾病分类法-10正式用单独的代码来表示肌肉减少症。骨骼肌消耗是恶性肿瘤患者临床表现中一个典型症状，是一种分解代谢疾病。近年来，恶性肿瘤相关肌肉减少症(sarcopenia)越来越引起临床研究者的重视，多项相关研究显示其是恶性肿瘤不良预后的重要原因[4-7]。恶性肿瘤相关肌肉减少症在大多起病隐匿，表现为进行性全身炎性反应和骨骼肌质量降低的代谢综合征，患者常伴有骨骼肌组织丢失、体重减轻，肌肉力量下降等临床症状。主要与患者全省炎症反应、肿瘤的高代谢状态、肠道微生态失衡及食欲下降等原因引起的营养摄入不足，加之恶性肿瘤的治疗(术后并发症、化疗相关毒性)均可导致的骨骼肌蛋白质合成不足及蛋白质分解加速。而这一过程中肠道微生态的变化对其影响较为突出[8]。

2 肠道微生态的作用及其在肌肉减少症中的作用机制

肠道微生态是维持机体健康最为主要、最为复杂的微生态系统，约占人体微生物群的78%，以拟杆菌属和厚壁菌属为主，而其他肠道微生物群(变形菌属、疣胃菌属、放线菌属、梭杆菌属和蓝细菌)所占数量较少[9]。这些组成肠道微生态的菌群及其代谢产物通过介导肠道各种各样的反应发挥着生物屏障功能，对人体免疫系统的成熟和免疫应答方面具有重要的调节功能，并对维持人体体内多种生理代谢起到重要作用[10]。同时，肠道微生态也参与影响肠道外组织细胞，调节机体的能量平衡和系统性炎性反应[11]。肠道微生态对人体健康和在对疾病的诊断治疗方面有着重要临床研究价值。

2.1肠道微生态的作用营养代谢方面的作用，当机体的一部分必须营养物质无法自身合成或由生化代谢途径产生时，肠道微生态可协同机体肠道共同作用，代谢产生一些促进机体营养代谢功能和免疫调节的次级代谢产物[12]，在对肠道微生态中的菌群研究中美国的学术研究团队发现肠道微生态菌群的代谢产物能够激活肠道内NLRP3炎性小体以及促进IL-1b淋巴细胞激活因子的分泌，从而实现机体的免疫调节作用[13]；保护机体方面的作用，有研究显示肠道黏膜表面中存在着定殖抗力，肠道微生态可通过定殖抗力与肠道中黏附位点和营养物质竞争性的结合，从阻挡外源性致病菌在肠道的定殖[14]。同时，肠道菌群分析发现，应答组患者肠道富含柔嫩梭菌，非应答组富含拟杆菌，而且肠道菌群多态性高的患者生存期明显延长[15]，肠道微生态的代谢产物乳酸和细菌素可抑制有害菌和致病菌的产生，因此肠道微生态是机体一道重要保护线。

2.2肠道微生态在肌肉减少症的作用机制肠道微生态对机体而言类似于一个“器官”，参与调控机体的上皮细胞发育，机体蛋白质脂肪存储、机体免疫屏障的构建等，肠道微生态代谢产物影响并参与着机体胃肠道的发育、营养代谢、免疫应答及平衡能量等生理过程，并帮助机体分解大分子食物，合成机体所必需的维生素、氨基酸等营养物质，代谢糖和蛋白质促进机体对铁、镁、锌等元素的吸收[16]。相关研究发现肠道微生态及其代谢产物可能影响并参与机体的氨基酸生物合成、DNA的合成和甲基化、同时可通过IGF-1合成刺激蛋白质代谢或增殖防止氧化应激反应引起的内皮损伤[16-17]。在肌肉组织中肠道微生态菌群的代谢物产物叶酸、维生素B12和色氨酸在调节营养物的吸收和代谢等方面发挥重要作用[18]，而其代谢产物靶向肌肉线粒体的短链脂肪酸，则是通过结合肌肉组织细胞中的脂肪酸2、3受体，来促进线粒体的生物合成[19-20]。短链脂肪酸中的主要成分为丁酸，丁酸酯对肌肉组织的影响尤为显著，其对肌肉组织的影响可能是通过抗炎和调节作用途径激活，增加了生化过程中三磷酸腺苷的产生从而防止肌肉组织损失和维持肌肉组织功能，同时抑制肌肉组织蛋白质的分解、代谢和组织细胞的凋亡[21]。有研究显示口服尿石素A可调节线粒体生物标志物和肌肉组织的功能，尿石素A是肠道微生态菌群的另一种代谢产物，可通过线粒体生物合成来保护肌肉组织细胞，提高宿主肌肉组织的运动能力[22-23]。此外有研究发现，给患有急性白血病的小鼠补充微生态制剂(乳酸杆菌)可防止小鼠肌肉组织重量减少[24]。以上研究均表明肠道微生态与肌肉减少症之间存在着一定关联，近年来，随着“肠-肌”轴调控的概念的提出[25]，进一步说明了肠道微生态失调与肌肉减少症的相关性，临床上若能通过应用微生态制剂改变肌肉减少症患者肠道微生态的组成，从而提高恶性肿瘤相关肌肉减少症患者肌肉组织的质量与功能，将为临床上治疗恶性肿瘤相关肌肉减少症提供一种新的治疗途径。

3 肠道微生态与肌肉减少症中肌肉组织质量代谢及功能

3.1 肠道微生态与肌肉质量肠道微生态在体内发挥着全身作用，其通过产生信号分子，刺激骨髓和淋巴细胞，调节机体对炎症刺激、感染、疫苗和自身免疫的反应[26]。全身炎症症反应与肌肉质量和功能的减低密切相关[26]。有研究将靶向肠道微生态菌群作为影响肌肉质量一种方法应用于白血病小鼠模型中，发现患白血病小鼠肠道内的微生态菌群失调，主要表现以乳酸杆菌失调为主的菌群失调，在通过给白血病小鼠口服微生态制剂(乳酸杆菌)后，发现白血病小鼠血清中，单核细胞趋化蛋白及炎性细胞因子白细胞介素6的含量均显著减少，同时发现小鼠肌肉组织的质量有所提升，说明乳酸杆菌对细胞因子的影响是特异的，也说明了乳酸杆菌与肌肉组织的质量存在着一定的关系[27]。Cani等[28]在给肥胖小鼠模型喂食低聚果糖的研究中，发现食用了低聚果糖后的肥胖小鼠血清中的炎性因子和脂多糖的含量明显降低，同时经检测发现肥胖小鼠的肌肉组织质量明显增加。有研究进一步确定了给肠道内补充肠道微生态制剂(乳酸杆菌、双歧杆菌)后，肠道中的(乳酸杆菌、双歧杆菌)等益生菌菌群数量有所增加，肠道中的致病菌菌群比例(拟杆菌门/厚壁菌门)发生了改变[29]。通过喂养含有低聚果糖以及乳酸菌的微生态制剂，白血病小鼠模型肠道内的致病菌(埃希杆菌)丰度降低，益生菌菌群(乳酸杆菌、双歧杆菌)的丰度增加[30]。上述研究提示肠道微生态菌群中的益生菌(乳酸杆菌、双歧杆菌)可能参与“肠-肌”调控机体的肌肉质量。

3.2肠道微生态与肌肉代谢由于定植于胃肠道的肠道微生态，影响着机体对营养的吸收和对氨基酸的合成等代谢功能[31]。通过辅助补给微生态制剂(双歧杆菌、乳酸杆菌、粪菌移植)可促进肠道微生态重建，从而暂时性地缓解了恶性营养不良病是肠道微生态调节机体能量代谢最好的例证[32]。也有证据显示肠道微生态影响着肌肉组织的代谢[33]。葡萄糖代谢是肌肉组织不可或缺的代谢过程，研究者在肠道菌群方面进行了开创性研究，研究内容是将自然成长小鼠盲肠内的物质移植到实验室无菌喂养的小鼠肠道内，发现无菌喂养的小鼠体质脂肪增长了60%，同时血清检测发现接受移植后无菌小鼠的胰岛素敏感性和血糖耐受力均降低，也间接地说明了肠道微生态在肌肉代谢方面发挥着调节功能[35]。随后，有相关学者在通过对肌肉组织的蛋白活性及基因表达比较的研究中发现，无菌小鼠较正常小鼠的肌肉组织，其腺苷酸活化蛋白激酶及肉碱-棕榈酰-转移酶-1的活性更强，同时发现无菌小鼠较正常小鼠体内三羧酸循环的过程产物高能磷酸的积累无明显增加，提示肠道微生态菌群定植可使肌肉组织的代谢率降低[34]。这些研究表明肠道微生态可以通过调节肌肉组织生物能量途径影响肌肉代谢。

3.3肠道微生态与肌肉功能肠道微生态及其代谢产物产生的胆汁酸、醋酸、共轭亚油酸等可通过“肠-肌”轴进入肌肉组织中[35]。有研究发现老年人肠道微生态中的益生菌(乳酸杆菌)的比例是显著降低的，而有害菌(肠杆菌)的比例是显著增加的，是导致老年人患肌肉减少症的主要原因之一，也最早发现了肠道微生态与肌肉组织功能的关系[36]。肠道微生态的代谢产物通过胆汁酸膜受体Gpbar 1(蛋白偶联胆汁酸受体TGR5)激活甲状腺激素，加快肌肉组织细胞的能量代谢[37]。肌肉组织中特异性的激活NF-κB能够造成肌肉组织质量下降[38]。肌肉组织的蛋白合成，是由营养摄入、有氧运动等多种因素协同作用的，肌肉组织的蛋白代谢则是蛋白质的合成与降解共同作用[39]。蛋白的氨基酸组成和吸收效率直接或者间接调控着肌肉组织的代谢[40]。以上研究表明“肠-肌”轴在调节肌肉组织功能方面起着重要作用。

4 结语与展望

肠道微生态存在于肠道中，其稳态与机体能量代谢、免疫系统等密切相关。肠道微生态参与着恶性肿瘤相关肌肉减少症的发生发展，也影响恶性肿瘤相关肌肉减少症治疗及预后。临床上通过调整肠道微生态手段治疗恶性肿瘤取得了一些成果，大量研究显示肠道微生态在肌肉减少症的代谢通路中发挥着要作用，证实“肠-肌”轴的存在。肠道微生态与恶性肿瘤相关肌肉减少症之间的相互作用机制、肠道微生态调控肌肉减少症作用具体分子机制、肠道微生态菌群中具体哪些菌群参与了肌肉减少症的发生发展、如何合理使用肠道微生态制剂，促进恶性肿瘤相关肌肉减少症患者机体功能和免疫功能恢复仍需通过基础与临床进一步协作研究。随着对肠道微生态与恶性肿瘤及相关肌肉减少症关系的不断深入研究，有价值的答案终将会被揭晓，希望通过肠道微生态的研究能为恶性肿瘤相关肌肉减少症患者提供早预防、精准治疗及生存的提高质量的可行性的治疗方案，也为我们在恶性肿瘤治疗方面提供一个崭新的思路。