《人感染动物源性流感预防控制技术指南(试行)》浅析：动物源性流感与流感大流行

杨静，陈涛

中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所国家流感中心，世界卫生组织流感参比和研究合作中心，北京 102206

近两年，在新冠肺炎全球大流行的大背景下，公众对传染病的认识和关注都提高到了一定的程度，国家卫生健康委员会明确提出要多病同防，坚决维护人民群众身体健康[1]。从近些年我国报告的发病数据来看，人感染动物源性流感的病例数呈现上升趋势，一方面是人类与动物的频繁接触以及病毒不断变异的不稳定性造成了人类感染风险的不断增加，另一方面也是得益于各地检测意识和技术水平的提高，一些散发和偶发病例才能够不断被发现。但与此同时，我国各地对人感染动物源性流感发现、报告和应急处置的及时性、准确性和规范性尚存在一些短板和不足。因此，及时制定一部科学的技术指南就显得尤其必要。为此，国家卫生健康委员会及时组织专家研究制定了《人感染动物源性流感预防控制技术指南(试行)》(以下简称《技术指南》)，并于2021年7月份印发至各地[2]。笔者参与了《技术指南》制定和印发的相关工作，现就甲型流感病毒及其变异、动物源性流感病毒及其致病性、动物源性流感与流感大流行等几个问题进行讨论，以期进一步提高各地对人感染动物源性流感防控工作重要性的认识，提升防控水平。

1 甲型流感病毒及其变异

目前，在不同类型的流感病毒中，能够引起人群季节性流感的主要型别是甲型。历史上有记载的全球性流感大流行都是由甲型流感病毒引起的，同时它在动物中也广泛分布，引起动物流感流行，造成大量动物死亡。

甲型流感病毒根据其表面血凝素(hemagglutinin，HA)和神经氨酸酶(neuraminidase，NA)不同的蛋白结构和基因特性，可以分成不同的亚型[3]。截至目前已发现18种HA(HA1—HA18)和11种NA(NA1—NA11)[4]。HA和NA之间可以自由组合，理论上流感病毒的亚型有198种[4-8]。几乎所有的病毒亚型都可以在水禽间传播，但自1918年以来从人类身体标本中检测到的甲型流感仅包括H1N1(1918年)、H2N2(1957年)、H3N2(1968年)、H7N7(1979年)、H1N2(1981年)、H5N1(1997年)、H9N2(1998年)、H7N2(2003年)、H7N3(2004年)、H10N7(2010年)、H7N9(2013年)、H6N1(2013年)、H10N8(2013年)、H5N6(2014年)、H7N4(2018年)和H10N3(2021年)[9-14]。部分甲型流感病毒也能感染其他哺乳动物，如猪、猫、狗、马、雪貂，以及海洋里的鲸鱼、海豹。

甲型流感病毒变异主要是由其表面的HA和NA抗原性变异引起的，抗原性发生转变常常引发全球性大流行，流感病毒抗原性变异有以下两种形式[15]：一种是抗原性漂移，主要由编码血凝素的基因持续发生点突变，积累起来使得氨基酸序列发生改变，血凝素蛋白分子上的抗原位点也就发生了相应的改变，另外序列出现缺失或插入也可造成抗原漂移的发生。抗原性漂移变异幅度小，属于量变，可以引起流感中小流行。另外一种是抗原性转变，这种转变仅在甲型流感病毒中发生，出现抗原性完全不同的新亚型，变异由量变积累为质变[16]。因为人群对新的流感病毒亚型普遍缺乏免疫力，所以当新的流感病毒亚型出现时，全球流感大流行的风险就会显著上升。

2 动物源性流感病毒及其致病性

动物源性流感病毒在以前主要指的是禽流感病毒。感染禽类的甲型流感病毒被称为禽流感病毒，是正黏病毒科流感病毒属的单股负链RNA病毒。1878年，意大利学者最早报道了历史上称为“鸡瘟”的禽流感；1955年，科学家根据病毒颗粒核蛋白抗原特性首次证实禽类感染的流感病毒为甲型流感病毒；1959年，研究人员在苏格兰的发病鸡场中分离到第1株H5病毒(H5N1)，而此前分离的均为H7亚型；1961年，研究人员从南非发病的燕鸥中分离到第2株H5毒株，首次报道了从野禽中获得的具有致病力的流感病毒；1981年，第一届国际禽流感学术会议上废除了“鸡瘟”这一名称，改称“禽流感”[17]。

1980年以前，禽流感病毒是指从禽类中分离出的流感病毒。后来，又发现禽流感病毒不仅感染禽类，还能感染哺乳动物，甚至人类，因此，1980年世界卫生组织通过了流感病毒毒株命名法修正案，流感病毒命名法中取消了宿主的名称。流感病毒基因具有较严格的宿主特异性，其造成的严重危害越来越引起人们的关注，近年来不论从何种宿主中分离出的流感病毒，只要其基因组特异性为禽流感病毒，都统称为禽流感病毒[18]。

依据对禽类的致病能力大小，禽流感可分为高致病性、低致病性和非致病性三大类[19]。高致病性禽流感在禽之间的传播速度最快，禽类感染后发病率和死亡率均较高。高致病性禽流感的宿主范围会不断扩大，可感染虎、家猫、猪等哺乳动物甚至可以感染人类。低致病性禽流感对家禽的影响没有高致病性禽流感严重，其本身不会造成禽群的大规模死亡，但是感染后往往导致禽类的免疫力降低，容易造成并发或继发感染。被非致病性禽流感感染的家禽不出现死亡或无明显症状，感染后的禽类体内仅产生病毒抗体。

目前已知的高致病性禽流感都由H5和H7亚型(以H5N1和H7N7为代表)引起，但并非所有的H5和H7亚型引起的禽流感均为高致病性[19]。替换高致病性禽流感病毒的任一基因节段可以令其失去致病性；同样，重配两低致病性的亲本毒株也可产生高致病性的重配株，说明致病性是由多基因决定的。2017年中国农业科学院哈尔滨兽医研究所陈化兰研究员课题组在广东分离的7株H7N9病毒在血凝素基因裂解位点发生变异，通过动物实验发现毒株变异后对鸡致死性很高[20]。多个碱性氨基酸残基存在于HA蛋白酶切位点附近，可能是造成禽流感病毒致病性高的重要原因之一[21]。

3 动物源性流感与流感大流行

甲型流感在不同宿主之间跨种传播时往往会产生新的重配病毒，历次导致流感大流行的病毒都是这种重配产生的新病毒。如引起1957年和1968年流感大流行的新病毒，就是由禽流感病毒与当时人群中流行的流感病毒重配产生的[22-23]。引起2009年流感大流行的甲型H1N1病毒，就是人-猪-禽流感病毒的重配病毒[24]。

人类对大多数HA和NA组合的流感病毒亚型缺乏免疫力。所以，禽流感病毒的存在，使得人类发生新的流感大流行的风险上升。截至目前，能直接感染人的禽流感病毒有10种，分别是H5N1、H5N6、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H7N9、H9N2和H10N3，这些病毒不断跨种传播的现象提醒我们，再次发生流感大流行的威胁始终存在[25]，世界卫生组织也一直将流感大流行作为人类面临的十大公共卫生威胁之一[26]。而其中近年来最引人关注的为禽H5N1、H5N6和H7N9亚型流感病毒，目前虽然认为这些病毒仅在一些罕见情况,如重症患者与照护者之间发生非常密切和长期接触时会出现人际传播，且没有持续性人际传播，但这些人类偶发的感染动物源性流感病毒及其引发的高致病性，已引起全世界普遍关注，并担心是否会引发新一轮的全球流感大流行[27-28]。

当新的动物源性流感出现，且人类对这种病毒缺乏免疫力，伴随着全球范围内人员的流动，局部流行有可能迅速发展成为全球大流行，人类的公共卫生体系几乎来不及去防御[29]。陈化兰研究员课题组对2010年8月至2013年3月期间我国24个省猪群中采集的3万多份标本进行检测，结果发现欧亚类禽H1N1猪流感病毒已获得感染人的能力[30]，提示当前监测到的动物源性流感病毒中，该病毒有很大可能引起下次人流感大流行。

因此，针对众多可感染人的动物源性流感病毒，持续对动物和人群开展监测，对发生的人类感染病例开展及时、详细的调查，积极制定应对流感大流行准备计划与应急预案就显得尤为必要。相关部门需要进一步加强动物流感病毒监测工作，密切追踪病毒的变异情况，及早发现可能对人的致病性和传播力增强的病毒亚型。

4 展 望

截至目前，我国已发现并报告包括H5N1、H5N6、H7N9、H7N4、H9N2、H10N8、H10N3在内的七种亚型人感染禽流感病例，以及人感染欧亚类禽H1N1猪流感等其他动物源性流感病例，其中仅“人感染高致病性禽流感(H5N1)”和“人感染H7N9禽流感”纳入乙类法定传染病管理，并针对性地发布了相应的应急预案和防控方案。而对于其他动物源性流感病毒感染，尚缺乏防控技术指导文件。为此，该《技术指南》从适用范围、疾病概述、发现与报告、病例诊断和管理、流行病学调查、可疑暴露者和密切接触者的判定与管理、标本采集及实验室检测、感染预防控制、风险评估、信息发布和通报、风险沟通和健康教育等11个部分，全面系统地概述了动物源性流感知识，梳理了疫情防控和处置的关键环节和关键技术，为全国各级医疗卫生机构的专业人员提供科学规范的技术指导，更为我国防范流感大流行打下了坚实的基础。

《技术指南》的重要作用体现在以下几个方面[2]：一是从内容上梳理和规范了人感染动物源性流感疫情(包括目前已发生和未来可能发生)的发现、调查、报告、检测、诊断、风险评估、病例管理、健康宣教等相关措施的操作流程，可以直接指导各地及时高效地处置和防控人感染动物源性流感的散发病例或聚集性疫情；二是在适用范围上不仅可用于我国各级卫生健康行政部门、疾控机构、医疗机构开展的疫情防控和处置，还可用于规范各高校和科研机构等单位在开展人类相关标本检测时涉及的信息报告、样本报送等工作流程；三是明确各省在作出首例人感染某型动物源性流感病毒病例的疑似诊断后，要经过中国疾控中心复核才能确诊。此外，《技术指南》首次明确了可疑暴露者就是指暴露于动物源性流感病毒检测阳性的动物、环境,且未采取有效防护的养殖、屠宰、贩卖、运输、加工等人员；明确了针对病例开展标本采集和实验室检测的策略，以及相关工作开展的时间节点和生物安全要求[2]。

总之，《技术指南》的制定和实施，将为各地科学开展人感染动物源性流感疫情应急处置，整合和规范各类各亚型动物源性流感病例的发现、报告、诊断、调查和感染控制等防控工作，提高流感大流行应对准备能力发挥重要的指导作用。