脑卒中后抑郁的客观评价方法研究进展

李 选，原亚利，宫晓洋综述，刘 勇审校

0 引 言

脑卒中后抑郁(post-Stroke depression，PSD)是脑卒中后最常见的神经精神病性并发症，影响神经功能恢复，延缓康复进程，增加脑卒中的复发率、致残率、病死率[1]。最新研究指出PSD的患病率为18%～33%[2]。卒中后患者脑血管的结构出现异常，免疫-炎症系统被激活，引发内环境代谢紊乱，从而导致PSD。PSD患者既有卒中的典型病理表现，又有相应抑郁症状，其卒中病理改变多已度过急性期趋于稳定，而抑郁若不加干预将逐渐加重，且是影响康复和预后的独立因素，务必早发现早治疗。但其抑郁是因卒中引发的一系列病理反应和社会心理变化所致，与单纯的心理疾病不同，因此PSD的治疗均建立在卒中治疗的基础上。

本文探讨的评价指标针对卒中这一特定病理背景下出现的抑郁，PSD源自于卒中，但又是需要重视，积极干预的一种独立疾病。目前PSD的诊断及评估多依靠临床症状和量表测评,较为主观,且当患者存在失语或认知障碍无法有效评估时,更加难以识别和干预。因此提出PSD客观准确、简便易行的客观评价方法十分必要。PSD尚无标准公认的特异性客观评价方法，给基础与临床研究评价造成诸多不便和局限。已有研究指出某些生物学指标及检查手段可用于评价PSD的临床疗效，并初步应用。笔者将针对目前PSD的临床客观评价方法的应用情况作一综述，以期明确研究现状及趋势，为临床研究提供有价值的评价依据，构建科学的PSD评价方法体系。

1 生物学指标

PSD临床研究中所用客观评价方法以生物学指标检测为主。PSD的病理生理机制目前涉及神经营养假说、神经可塑性、炎症加重、神经递质移位及HPA轴功能障碍等，因此生物学指标也依此展开。其中以脑源性神经营养因子、同型半胱氨酸、血清炎性因子及神经递质类等血液类指标最为多见，对PSD的预测、诊断及抑郁程度的判定具有积极意义。

1.1血液类

1.1.1 脑源性神经营养因子脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)是中枢神经系统中含量最丰富，分布最广的神经营养蛋白，存在于大脑及外周血液中，可增强神经元可塑性和乙酰胆碱酶活性,从而对认知功能进行改善[3]。由于难以获取患者的脑组织，临床多研究血清中BDNF的表达情况。据报道，卒中发生后3-6个月的PSD患者血清中BDNF水平低于卒中无抑郁患者，离异或分居且血清BDNF较低者患PSD的风险也更高[4]，提示BDNF对PSD的发生有一定预测价值。研究发现PSD患者的血清BDNF水平明显降低,随病情加重,BDNF水平也趋于下降[3]。可见BDNF对PSD的诊断和病情评估具有深刻意义，可作为疗效评价的重要指标和潜在治疗靶点。

除BDNF外，其他神经营养因子也可见相关报道。如入院时血清胰岛素样生长因子水平低者发生PSD的风险高[5]。骨髓细胞可溶性触发受体-1(soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1，sTREM-1)表达水平低和NIHSS评分高与PSD相关，抑郁程度与sTREM-1和胶质细胞源性神经营养因子(glial cell-derived neurotrophic factor,GDNF)水平呈负相关[6]。PSD患者的GDNF表达水平降低与抑郁评分呈负相关，可作为鉴别PSD与抑郁症的潜在生物标志物[7]。

1.1.2同型半胱氨酸同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)作为一种含硫氨基酸，在增高时会引起中枢单胺递质异常、HPA轴异常，进而加重抑郁程度。Hcy既是预测PSD发生的参考因素，也可作为病情改善的评价指标。研究表明，PSD患者Hcy水平明显高于脑卒中无抑郁者。Hcy升高的老年卒中患者,PSD发生率增加70%[8]。抑制Hcy水平升高可减低PSD发生率,改善抑郁程度，老年PSD的严重程度与血清Hcy水平呈正相关,血清Hcy水平可作为评价抑郁程度的重要临床指标。瑞典一项研究也指出Hcy与老年PSD显著相关，可作为老年PSD的潜在生化标志物。

1.1.3血清炎性因子卒中后机体免疫-炎症系统被激活，血清炎性因子随之升高，且与病情严重程度成正比。因此临床研究多通过检测炎性因子水平来预测PSD的发生和评估病情，常见的有超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、白介素(interleukin, IL)和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等。

①hs-CRP,hs-CRP作为一种高度敏感的急性时相蛋白，与脑卒中急性期的炎症反应引起的神经损伤密切相关，同时还能够反映恢复期脑组织的微炎症状态，被认为可预测急性脑卒中患者的疲劳感、认知障碍、死亡风险以及远期恢复情况[9]。多项研究表明脑卒中患者CRP升高与PSD的发生关系密切，且抑郁程度与hs-CRP水平呈正相关。动态观察卒中患者的 hs-CRP水平有助于早期发现PSD,预测PSD的严重程度。有研究指出入院时血清Hs-CRP水平升高与卒中后6个月抑郁相关。也有学者认为有研究表明CRP水平升高与卒中后第8天抑郁症状加重有关，但对卒中后3个月抑郁症状的影响不显著[10]，矛盾之处有待临床进一步验证。血清hs-CRP和Hcy在检测心血管疾病高危患者和降低炎症风险的预防策略的应用之间显著关联，临床上多联合检测，可更全面地评估PSD恢复情况。②IL及TNF-α,近年来提出的“PSD细胞因子假说”为探讨PSD的病因学提供了方向,即PSD患者体内可能存在炎性细胞因子分泌失衡，如IL和TNF-α。这些细胞因子不仅可调节机体免疫状态,还对神经递质分泌、合成及生理代谢等过程产生明显影响,在PSD的发病机制中起着重要作用。目前IL的种类无明确限定，常见IL-6、IL-1β、IL-18等，与TNF-α相结合有多种组合形式。如研究指出TNF-α和IL-1β水平与PSD的发病密切相关，尤其是在中风急性期和遗传易感性患者中[11]。也有研究认为IL-6和TNF-α可作为脑卒中急性期PSD的潜在生物标志物[12]，为PSD的早期防治提供理论支持。最新研究指出，PSD患者的IL-10水平显著降低，可用于预测PSD的发生，IL-10也是卒中严重程度、生活能力和功能预后的指标[13]。在临床上多通过观察各类因子水平的波动来评价疗效，如罗文君等[14]通过测定TNF-α、IL-6的含量变化验证醒神启闭针刺法对患者抑郁状态的改善。

1.1.4神经递质类卒中后患者PSD的发生与神经递质水平紊乱有关，相关代谢物可作为PSD的诊断指标。常见的单胺类神经递质如多巴胺(dopamine,DA)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)，以及氨基酸类神经递质如甘氨酸(glycine,Gly)、谷氨酸(glutamate,Glu)和天冬氨酸(aspartic acid,Asp)等，临床研究中常联合应用以上指标。

有研究将五种参与神经递质代谢和氧化应激的血浆代谢物(苯丙氨酸、酪氨酸、1-甲基组氨酸、3-甲基组氨酸和LDL-CH3-(CH2)n-)作为确定PSD的生物标志物，区分试验样品的灵敏度达到100.0%，特异性为95.5%[15]。也有研究指出PSD的发生与血浆Glu低水平有关，Glu水平和NIHSS评分可作为PSD的早期诊断指标联合应用[16]。临床上也多有应用，如李思等[17]基于血浆5-HT变化,观察养血柔肝针法治疗PSD的取效机制，治疗后抑郁评分均较前降低，Barthel指数及5-HT含量均较前升高，抑郁状态得到明显改善。鲍善娟等指出脑电仿生电刺激联合舍曲林治疗PSD的临床疗效显著,并有效改善5-HT、NE、BDNF等指标水平[18]。临床中除多种神经递质同时检测，还可联用炎性因子及神经营养因子等指标，对PSD的诊断及评估起到更全面的作用。如巴西一项对PSD及认知功能障碍的研究中，联合选用5-HT、BDNF、IL-6和IL-18作为生物标志物[19]。Xu等[20]在探讨急性缺血性卒中患者血浆巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)水平与PSD的关系时，还同时测定血浆Hcy、CRP和IL-6水平。

1.1.5细胞因子类研究指出PSD患者的血清生长分化因子-15水平较无抑郁症患者高出近1倍，当其水平在1660 ng/L时预测PSD的敏感性和特异性最高[21]。MIF是一种调节先天免疫和炎症反应的中枢细胞因子，与心血管疾病及抑郁症有关。研究表明入院时血浆MIF水平升高会增加未来3个月内发生PSD的风险[20]。血清Netrin-1(NT-1)是一种分泌蛋白，能够促进中枢神经系统的轴突生长和细胞迁移，是影响缺血性卒中恢复的重要因素。研究指出中国人群中，血清NT-1水平降低与中风后3个月出现抑郁显著相关[22]。血清前白蛋白是PSD的重要预测因子，其水平与卒中后1个月时的抑郁相关[23]，提示前白蛋白可能是PSD的有效生物标志物。PSD患者血清 S100B 蛋白浓度显著升高，与性别及卒中类型无关。治疗后血清 S100B 蛋白下降明显可提示抗抑郁治疗疗效良好[24]。此外，虹膜素是一种骨骼肌细胞源性肌细胞因子，在缺血性卒中人群中，其水平降低是发生PSD风险的有力生物学标志。

1.1.6基因表达类多项研究发现PSD患者的抑郁相关基因出现差异化表达，提示可通过检测血浆中基因表达水平来预测或评估PSD。研究指出miR-140-5p可能参与迟发性PSD的发病机制，是其独立危险因素，对迟发性PSD有83.3%的敏感性和72.6%的特异性，可作为一种新的早期预警生物标志物[25]。miR-30a-5p是脑卒中和抑郁症相关的靶向miRNA，在PSD中有差异表达，可作为PSD诊断和治疗的新指标[26]。miR-22可能参与脑微血管损伤和PSD。脑干和深部微出血患者血浆miR-22水平与其他患者相比呈上升趋势，血浆miR-22水平较高者也更易发生PSD[27]。研究表明载脂蛋白E(apolipoprotein E,APOE)基因多态性与抑郁的发生有关, 是抑郁症的潜在危险因子，并且与神经退行性疾病有关，增加罹患PSD的风险。有研究将血清Hcy与APOE基因多态性作为老年PSD的预测指标, 对于血清Hcy>18.455 μmol/L且APOE基因ε4/ε4的患者, 应予以重点关注和积极干预, 预防PSD的发生。

1.1.7代谢产物及微量元素类研究指出，入院时高水平血清尿酸和总胆红素与卒中后3个月内PSD的发生密切相关。入院时这两种指标水平较低是卒中后3～6个月发生严重PSD的特征[28]。值得关注的是，微量元素对PSD也有一定预测价值。有研究报道PSD患者入院时血清镁水平低于非PSD患者，当血清镁水平≤0.84 mmol/L会增加PSD风险[29]。

1.1.8其他血液类指标除以上常用的生物学指标外，也可见其他指标用于PSD的临床研究以评价临床疗效或阐明作用机制。如血清瘦素、神经肽Y(neuropeptide Y,NPY)、胃泌素(gastrin,GAS)、降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)、神经丝光(serum neuroflament light,sNfL)、中性粒细胞-淋巴细胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)、血小板-淋巴细胞比值(platelet-lymphocyte ratio,PLR)、激素等。

血清瘦素水平升高与PSD有关，血清瘦素值16.17 μg/L是诊断PSD的最佳临界点,可作为诊断PSD的血清预测标志物[30]。研究指出涤痰汤通过调节脑肠肽GAS、NPY、CGRP的表达, 发挥神经保护作用, 缓解炎症反应, 从而改善PSD症状[31]。sNfL水平独立预测PSD的发展，sNfL水平升高与缺血性脑卒中患者3个月抑郁风险增加相关，并可早期诊断抑郁[32]。NLR、PLR通过反映PSD形成过程中的炎症反应和氧化应激过程而成为PSD的预测因子。研究指出入院时NLR和PLR水平的增高与卒中后3个月PSD的发生风险密切相关[33]。入院时PLR升高是预测PSD发展的一个重要的独立生物标志物，分层PLR可增强预测能力[34]。其随时间变化的情况还有待深入研究。最新研究指出，淋巴细胞/单核细胞比值的降低与PSD及PSD严重程度增加独立相关[35]。还有部分研究指出，维生素D、皮质醇的含量变化与PSD相关，能否作为评价指标还有待深入研究。

1.2尿液类指标除血液类指标外，尿液检测也对PSD具有鉴定价值。有研究通过比较分析PSD受试者和健康对照组的尿代谢特征，发现由壬二酸、甘油酸、假尿苷、5-羟基己酸、酪氨酸和苯丙氨酸构成的生物标记物组合可有效区分PSD受试者和非PSD受试者[36]，该发现表明基于这些生物标记物的尿液检查可能有助于PSD的诊断。有研究通过比较尿代谢产物，指出假尿苷、苹果酸、次黄嘌呤、3,4-二羟基丁酸、果糖和肌醇可作为确定诊断2型糖尿病合并PSD的最佳简化生物标志物群[37]。研究发现中年PSD患者与无抑郁的脑卒中存活者的尿代谢状况存在差异，通过比较分析最终确定7种代谢物(棕榈酸、羟胺、肉豆蔻酸、甘油酸、乳酸、酪氨酸和壬二酸)可作为生物标志物有效诊断中年PSD患者[38]。以上研究表明尿代谢组学有望成为一种新的诊断PSD的客观方法，且采样方式简便无创，便于临床应用。

2 客观检查手段

2.1 影像学检查临床上用于PSD研究的客观检查手段多是影像学磁共振检查，可协助了解卒中部位及脑微结构的改变。通过对比治疗前后的影像学变化，有助于评估PSD的恢复情况。应用较多的主要有静息态脑功能磁共振成像(resting-state function magnetic resonance imaging，rfMRI)、磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy，MRS)、磁共振弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)。

采用MRI定位卒中部位并分析卒中部位与PSD的相关性一直是研究热点，但学界仍未达成一致意见。局部一致性(regional homogeneity, Re Ho)是rfMRI的主要指标,其降低提示该区神经元发生功能一致性紊乱,导致该脑区功能失调。已有大量研究者采用rfMRI对比抑郁患者和非抑郁患者的脑功能的变化,观察药物治疗前后的脑活动变化及在认知和情绪刺激模式下脑兴奋性变化等。有研究指出MRS可反映PSD患者脑内各代谢物水平的改变,为PSD早期筛查及机制研究提供客观依据[39]。有研究利用DTI技术构建PSD和卒中无抑郁患者的脑结构网络，计算并比较其网络测量值。发现PSD患者的全球和区域网络测量与抑郁的严重程度相关，破坏全球和本地网络拓扑结构可能有助于缓解PSD患者的抑郁症状[40]。因此，基于连接体的网络测量可能成为评估脑卒中患者抑郁水平的潜在方法。

2.2心率变异性(heartratevariablity，HRV)心脏节律会随昼夜变化而发生改变，这种节律性的改变称为HRV,HRV参数可分为时域参数和频域参数，时域参数包括SDNN、rMSSD、SDANN、PNN50等，其中SDNN能反映个体自主神经的总体情况，SDANN能反映交感神经活性，rMSSD和PNN50能反映迷走神经活性。PSD患者的HRV各项时域分析指标均低于未抑郁对照患者[41]，指出HRV对PSD具有一定指示预防作用。

2.3交感神经皮肤反应(skinsympatheticresponse，SSR)研究表明，SSR潜伏期的异常变化可协助判断PSD及病情程度。PSD患者经抗抑郁药物治疗后,SSR潜伏期缩短、波幅升高,IL-17A含量降低,抑郁程度及病情均有改善[42]。通过检测SSR、IL-17A，并结合相关量表评分,可为PSD的精准诊断及疗效评估提供科学依据。 有研究证实PSD组上、下肢SSR潜伏期与血浆DA、5-HT水平呈负相关[43]，将SSR、血浆DA、5-HT与抑郁评分有机结合起来可更严谨、准确地判断PSD。

2.4肠道微生物群肠道微生物群失调与许多精神疾病有关。有研究指出肠道微生物群组成的改变可能在脑卒中后认知障碍和抑郁中起到关键作用[44]，并分析了肠道菌群的相关特征，推动该病无创性诊断标志物研究进程，也为PSD的诊断和评价提供了新思路。

3 结语与展望

PSD现有临床研究中有以Hcy、hs-CRP等指标反映机体神经损伤恢复及免疫反应等代谢过程的血、尿液检验，也有以MRI、DTI等比对治疗前后影像学差异的影像学检查等客观评价方法。但大多数研究重点在于对PSD的预测作用，仅少部分研究拓展了对PSD恢复及预后的评估作用，且只明确了相关性，未阐明其特异性及效度关系，仅个别研究指出当指标超过某范围时预测价值更高，还有部分指标仍存争议。在指标选取上，同类型指标有不同组合，也可见不同类型的指标联合应用。可见PSD的客观评价方法应用现状混乱，有待进一步研究：如针对评价方法的作用机制展开基础研究，阐明与PSD的定性定量关系；探讨各评价指标间的关联及优先度，删去冗杂重复、关联度低的指标，建立规范评价指标体系；确定各评价方法的最佳临床应用时机及频率；开展多中心、大样本的临床观察，提供权威循证医学依据等。通过研究评价方法，可启发对PSD的治疗靶点或通路的思考，为PSD的治疗提供更多方向。近年学界对于PSD的关注显著提高，但评价方法体系研究仍是空白。期望以上综述对构建PSD客观评价方法体系有所帮助，推动PSD的科研及临床发展。