黄芪基于肠道菌群调节治疗2型糖尿病的研究进展

杨芸艺，沙雯君，雷涛，侯可可，徐媛颖，王琪，陈琳

(上海中医药大学附属普陀医院内分泌科，上海 200062)

糖尿病是一组以高血糖为特征的内分泌疾病，可通过多种因素造成体内组织器官损伤。2型糖尿病在中老年中很常见，同时在糖尿病类型中占90%以上[1]。研究表明，2型糖尿病的发生与肠道菌群有密切联系，主要表现在免疫系统、能量代谢、肠道屏障功能等方面[2]。肠道菌群的紊乱失调可能会释放内毒素，促进机体产生慢性炎症反应，从而引发胰岛素抵抗，最终导致糖尿病[3]。因此，通过调节肠道菌群可改善糖代谢水平与胰岛素抵抗，并增加胰岛素敏感性，对治疗2型糖尿病具有重要意义。目前有文献报道运用中药来调节体内肠道菌群紊乱，对于防治2型糖尿病具有较好的疗效[4]。而中药黄芪用于治疗糖尿病历史悠久，黄芪的“止渴”作用及疾病治疗先后在《名医别录》以及《日华子本草》被提出。据统计，在中草药治疗糖尿病中，黄芪单味药的使用频率最高[5]。黄芪可调节2型糖尿病中肠道菌群，能同时或单独调节肠道内的多项菌属达到正常水平[6-7]，有效治疗2型糖尿病。目前，关于黄芪在体内吸收和作用发挥途径等尚未清楚，而基于肠道菌群的靶点，或许能为黄芪治疗2型糖尿病提供新思路。现就黄芪通过调节肠道菌群治疗2型糖尿病的研究进展予以综述，以期为中医药防治糖尿病提供潜在依据。

1 肠道菌群与糖尿病的关系

在人体内肠道环境里，定植着大量微生物，这一大类微生物集合被统称为肠道菌群。肠道菌群是体内最大的微生态系统，主要由中性菌、益生菌、病原菌组成。在人体健康状态下，肠道里的这些细菌处于平衡状态，一旦肠道菌群失衡，则会对人体的物质和能量代谢产生重大影响。研究表明，除了肥胖、遗传疾病和胰岛功能障碍外，肠道菌群紊乱还可能参与甚至导致糖尿病[8]。2型糖尿病患者与正常健康人体内的肠道菌群结构比不同。有研究证实，2型糖尿病患者体内的拟杆菌属数量下降，放线菌中双歧杆菌属、罗氏菌属的数量减少，而厚壁菌门中乳杆菌属、肠球菌属等菌属的数量增加[9]。同样，肠道菌群在糖尿病大鼠中也有相应的变化。有研究通过16S核糖体RNA法对糖尿病大鼠与正常健康大鼠的粪便菌群微生物基因序列进行比对、分类，发现与健康大鼠相比，糖尿病大鼠粪便中菌群的多样性明显增加，且肠球菌、肠杆菌群等致病菌的数量增加[10]。这些研究表明，肠道菌群通过肠道分泌功能及肠壁通透性影响机体能量的代谢和吸收，其中菌群数量的升降变化与糖尿病的形成进展密切相关。近年研究发现，肠道菌群失调是引发2型糖尿病的重要诱因[11-12]。肠道菌群引起2型糖尿病的机制，可能与菌群结构的改变导致体内各种微生物代谢或合成，并促进体内相关性炎症的发生有关，其中涉及葡萄糖、胆汁酸、脂质的调控等。因此，保持肠道菌群总体结构的平衡，能在一定程度上调节和稳定血糖，从而增加细胞组织对葡萄糖的利用，降低炎症反应，促进脂肪的代谢，增加胰岛素敏感性等，最终使2型糖尿病发病风险降低[13]。

2 黄芪通过调节肠道菌群治疗2型糖尿病

人体内肠道菌群功能的正常发挥维持着肠道微生物与机体的动态平衡，与宿主生理功能的正常运转息息相关。若这种平衡被打破，肠道菌群的改变及紊乱将会引起体内各种代谢变化，尤其对导致糖尿病的发生有重要影响。而中草药中的黄芪，对于调节体内的肠道菌群作用良好，可以通过改善胰岛素抵抗、降血糖等多途径有效治疗2型糖尿病。

2.1肠道菌群调节在2型糖尿病治疗中的意义 肠道菌群是影响机体健康的重要环境因素之一，肠道菌群失调可在全身引起慢性低度炎症反应，从而产生胰岛素抵抗等多种病理状态，加速2型糖尿病的发生、发展。研究表明，调节肠道菌群在防治2型糖尿病中发挥积极作用[14]。2型糖尿病患者经双歧杆菌三联活菌胶囊治疗后，肠道内乳酸杆菌、双歧杆菌数量较对照者升高，肠杆菌、肠球菌及拟杆菌数量降低，且空腹血糖、胰岛素抵抗指数均得到明显改善，提示双歧杆菌三联活菌胶囊能较好地改善患者肠道内菌群紊乱，同时纠正患者的糖代谢紊乱、改善胰岛素抵抗，最终起到有效治疗2型糖尿病的作用。2型糖尿病中肠道菌群有一定程度的紊乱，而且菌群的比值与血糖的变化也有一定联系。江美玲和许岸高[15]分别从健康成人和2型糖尿病患者的粪便中提取基因组DNA，通过16S核糖体RNA V3测序引物进行定量聚合酶链反应分析，随后使用微环境因素来调节和控制2型糖尿病患者的肠道菌群，从而降低血糖水平。这表明血糖的改善与可能与肠道菌群的潜在调节密切相关，为糖尿病治疗提供了新方向。在改善饮食结构上，调节肠道菌群的平衡也有助于治疗糖尿病。有研究证实，益生菌对于2型糖尿病有一定的缓解治疗效果[16]。Tabuchi等[17]通过对糖尿病大鼠灌胃含有乳酸杆菌GG细胞的食物，显著降低了糖化血红蛋白水平，并改善了糖尿病大鼠的葡萄糖耐量，其机制可能与调节肠道菌群后促进胰岛素的分泌、减缓肠道内对糖吸收相关。还有研究表明，益生菌能够发挥刺激胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide，GLP)-1与GLP-2的释放作用，进而治疗2型糖尿病[18]。另外，Everard等[19]发现小鼠在服用益生元后，不仅厚壁菌门减少拟杆菌门增加，改变了102个不同的分类群，且改善了大鼠的葡萄糖耐量、增加L细胞数量和相关参数(肠道胰高血糖素原信使RNA表达和血浆GLP-1水平)，并减少脂肪量、氧化应激和低度炎症，提示某些肠道微生物群的调节可改善糖尿病小鼠的葡萄糖稳态和靶向肠内分泌细胞活性。另有研究通过调节肠道菌群显著增强了胰岛素受体、胰岛素受体底物2、磷酸化蛋白激酶B的相对表达，使2型糖尿病小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素抵抗得到明显改善，且可抑制2型糖尿病中的炎症反应[20]。可见，肠道菌群的适当调控可能会调节糖代谢，使胰岛素抵抗降低，改善和稳定血糖水平，进而有效治疗糖尿病。

2.2黄芪及其组方通过调节肠道菌群治疗2型糖尿病 2型糖尿病的发生发展离不开肠道菌群的作用，且肠道菌群紊乱是糖尿病发生的重要诱因。大多数口服降糖药虽然普遍起效较快，但缺乏对肠道菌群的调节作用。而中药多靶点及复杂成分的特点在调控肠道微生物的数量和结构上更占优势，且一些中药可以通过改善肠道菌群发挥降糖作用，其中黄芪是治疗糖尿病的常用中药。

2.2.1黄芪 糖尿病属于祖国传统医学“消渴症”范畴，其病机主要为阴津亏损，燥热偏胜，是一种以乏力及消瘦，多食、多饮、多尿等为主要表现的临床疾病。从中医角度分析，糖尿病的发生、发展与体内肠道菌群紊乱关系密切，然而肠道菌群失调和脾运化功能失常互为因果。既往有研究表明，胃肠道正常菌群状态与“脾”有紧密联系[21]。古人认为脾胃是人生存的根本，人体的气血和能量均是经过饮食由脾胃运行转化而来，故脾胃的正常运行对于肠道菌群稳态发挥重要作用。脾能贮藏谷物，被称“仓廪之官”，具有化水谷、生精微之功效，脾气旺盛才能使人机体健康不受外邪侵扰。在2型糖尿病中最重要的病因机制为“气阴两虚，热毒为患”，其中引发的糖代谢紊乱、胰岛素抵抗、肠黏膜损伤等均可归属于中医的“热”和“毒”范畴。然而，人体内中焦的作用包括受纳、腐熟、消化、吸收，使水谷精微得以输布，血液得以化生，可使邪气得以祛除[22]。肠道菌群中存在双歧杆菌、乳酸菌等有益菌，这类有益菌可以将食物的残渣分解，在体内通过多种途径代谢，最终将其转化为人体所必需物质以维持机体的营养，使人类肠道维持平衡健康的状态。所以调节肠道菌群有从中焦(脾胃)而治之意，可修补、改善肠道黏膜损伤，恢复肠壁通透性，调节和移位肠道中的有害菌，对防治2型糖尿病有重大意义[23]。

近年来，许多传统中草药已被尝试用于治疗2型糖尿病[24]，而黄芪之所以能够治疗消渴主要因为其能“引清气上达于肺，与吸入之气相和化为水，又能鼓舞胃中津液上行，并能统摄下焦气化”。学者认为，黄芪是有广泛应用前景的天然降糖剂[25-26]，在治疗和改善糖尿病中发挥独特优势。黄芪性微温，味甘，归脾、肺经，具有益卫补气升阳、利水退肿、排脓托疮等多种功效。黄芪主要含有多糖、皂苷、黄酮等多类化学成分，其活性成分对于2型糖尿病有较好的防治作用，包括改善胰岛素抵抗、增加胰岛素敏感性、抗氧化、抗炎等。黄芪可以通过调整肠道菌群紊乱、改善肠黏膜的免疫屏障功能、调节机体内代谢产物等多途径而发挥抗糖尿病的作用。在药理机制方面，黄芪可以增强酪氨酸激酶的活性，加强对胰岛素信号的传导，参与糖尿病及相关并发症的治疗。

有研究提示，改善肠道菌群是治疗糖尿病的潜在靶点[27]。有学者通过16S核糖体RNA基因测序评估黄芪对2型糖尿病小鼠肠道菌群的调节作用，发现黄芪能控制2型糖尿病小鼠的血糖和体重，其显著增加了糖尿病小鼠肠道菌群的丰富度和多样性，并改变了几种细菌分类群的丰度，诱导乳杆菌和双歧杆菌的丰度增加[6]。近年有研究将运用超速离心等方法分离黄芪水煎液中囊泡样纳米颗粒(vesicle-like nanoparticles，VLNs)，将其灌胃给药于糖尿病小鼠，结果显示黄芪VLNs能降低有害菌相对丰度，提升有益菌相对丰度，改善体内肠道菌群的紊乱以及恢复正常状态；且黄芪VLNs能使糖尿病小鼠的血糖显著下降，证实黄芪VLNs对糖尿病小鼠发挥有效治疗作用[28]。

2.2.2黄芪组方 以黄芪为主药，与其他多种中药组方在通过调节肠道菌群治疗糖尿病中也有显著效果。张翕宇等[29]用参芪复方(黄芪、人参、天花粉、山药、生地黄等)灌胃高脂喂养的糖尿病大鼠发现，其能降低血糖水平，提高大鼠血清中GLP-1的表达水平，提升拟杆菌门/厚壁菌门比例，增加拟杆菌属、丁酸菌属、罗氏菌属等菌属的相对丰度。张新霞等[30]发现，参芪复方(黄芪、人参、生地黄、丹参、山药等)可改善初诊2型糖尿病患者的血糖、血脂及肠道微生态失衡状态。马淑霞等[31]用黄芪复方制剂(黄芪、葛根、黄芩、刺五加、甘草)灌胃糖尿病模型大鼠，结果发现糖尿病病大鼠的血糖在治疗后接近至正常水平，菌群失调状态得到一定改善和恢复，提示以黄芪为主的方剂在调节菌群及治疗和改善糖尿病中具有一定应用前景。李巧霞[32]研究发现，枳术黄芪汤能够较好地调节糖尿病患者的肠道菌群，表现为减少患者肠道内需氧菌的菌群，提升厌氧菌的菌群数量。姚玉红等[33]运用黄芪鳖甲汤治疗2型糖尿病患者发现，治疗后毛梭菌、布劳氏菌相对丰度降低，拟杆菌和粪杆菌相对丰度升高，表明黄芪鳖甲汤在调节肠道菌群动态平衡上发挥积极作用。有研究人员通过代谢组学对配制新方“气健合剂”(黄芪、黄连、杨梅、葛根等)治疗2型糖尿病的安全性及有效性进行评估，结果显示其可丰富拟杆菌，并能安全有效地调节血糖水平[34]。高泽正等[35]运用黄芪汤联合补中益气汤治疗脾胃气虚型2型糖尿病患者，结果发现患者的空腹血糖稳定在7～8 mmol/L，且痞满、便秘等不适症状得到明显改善。

此外，黄芪也可与其他中药配伍治疗2型糖尿病。中药黄连因具有降血糖、抗氧化及抗炎等作用，常被用于治疗2型糖尿病[36]。有研究将黄芪与黄连中有效成分联合用药于2型糖尿病大鼠模型，结果发现与单药治疗相比，联合用药能更好地维持体重，且使Parabacteroides、Akkermansia菌群丰度上调、Proteobacteria菌群丰度下降，最终降低2型糖尿病模型大鼠的血糖[37]。此外，还有研究者发现黄芪-山药药对可通过调节脂质代谢、能量代谢及氨基酸代谢等多条代谢途径，改善内源性代谢物的紊乱，恢复机体正常代谢，发挥治疗2型糖尿病的作用[38]。以上研究均为黄芪与中药相互作用来改善肠道菌群和有效治疗糖尿病提供了重要线索。

3 黄芪调节肠道菌群治疗2型糖尿病的单体及其机制

近年来关于黄芪单体治疗糖尿病的研究受到广泛关注，其改善及调控肠道菌群结构及种群变化，可能为治疗糖尿病的重要机制之一。黄芪药材单体成分主要含多糖、皂苷、黄酮类成分等，基于肠道菌群新靶点，这三大类关键活性成分在治疗及防治糖尿病中发挥着不可或缺的作用。

3.1黄芪多糖 黄芪多糖作为黄芪的主要活性成分之一，与肠道菌群关系非常密切[39]。黄芪多糖对肠道菌群具有积极的调节作用，能降低2型糖尿病中胰岛素抵抗能力并改善胰岛分泌细胞。有研究表明，db/db糖尿病小鼠灌胃黄芪多糖后，机体中的拟杆菌门、厚壁菌门比例明显提高，乳酸菌、萨特菌数量增加，同时穆奇螺旋菌和颤螺菌属增长受抑制，证实黄芪多糖能够延缓葡萄糖扩散，治疗糖尿病及修复其组织损伤[40]。这表明黄芪多糖可以调节糖尿病中的肠道菌群状态，进而有效治疗糖尿病。何旭云等[41]通过细菌16S核糖体DNA测序研究黄芪多糖对高脂小鼠肠道菌群的影响，结果表明黄芪多糖能增加高脂小鼠胰岛素敏感性，改善小鼠肠道菌群的紊乱，最终使厚壁菌与拟杆菌的相对丰度升高，变形菌细菌的相对丰度降低，从而调控宿主能量代谢通路，同时可以较好地预防糖尿病的发展。此外，梁金花等[42]运用黄芪多糖治疗肠道菌群失调的大鼠，结果发现治疗后，大鼠肠道菌群比例最终恢复到正常状态。

黄芪多糖不仅对肠道菌群紊乱具有积极调节作用，还能调节体内代谢、改善肠道微环境，在抑制肝脏脂肪变性、抗炎和抗糖尿病等多方面发挥重要作用[43]。徐俊等[44]为观察黄芪多糖对糖稳态的调节作用，研究糖原合成酶激酶-3β活性及其亚细胞定位(核转位)情况，用不同剂量黄芪多糖对细胞进行干预处理后发现，黄芪多糖能够明显改善肝脏脂肪的变性，其机制与黄芪多糖降低肝脏糖原合成酶激酶-3β的活性，尤其是核定位、减轻肝脏内质网应激相关。陈梦梦和朱曙东[45]研究表明，黄芪多糖可参与模型大鼠结肠黏膜组织中DNA的修复及复制过程，并通过影响增殖细胞核抗原的表达调节细胞增生及促进其组织修复。肠道中微生物的生长环境与“脾胃”功能均密切相关，此研究从“脾”论治，证明黄芪多糖具有抗炎、促进溃疡组织增生及损伤血管修复等多种作用。张敬芳和王光浩[46]研究显示，黄芪多糖可以增加糖尿病大鼠中胰岛素受体和胰岛素受体底物-1的表达，改善大鼠胰岛素信号转导性、增加胰岛素敏感性，最终有效降低糖尿病大鼠血糖水平。以上研究均提示，黄芪多糖通过调节体内微生态环境在治疗及改善糖尿病及相关疾病上发挥重要作用。

3.2黄芪皂苷 黄芪皂苷类成分包括黄芪皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及黄芪甲苷，分别具有不同功效。其中，黄芪皂苷Ⅰ能促使生骨细胞分化，黄芪皂苷Ⅱ可修复肠道功能，黄芪皂苷Ⅲ能在一定程度上抑制癌细胞的发展[47-48]。孟欣桐等[49]将黄芪皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及黄芪甲苷分别放入取自人体的肠道菌液中，并在厌氧环境下共同孵育，结果发现去糖基化、去乙酰化和脱氢是黄芪皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及其他黄芪甲苷的主要代谢途径，常见代谢产物为环黄芪烯醇，其发生的生物转化效应总量超过50%，表明黄芪皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和黄芪甲苷均可通过人体肠道内的各种菌群逐步脱糖，从而向更易进入人体血液循环的环黄芪醇进行转化，这是黄芪皂苷类成分在机体内发挥生物效用的关键环节。同样，黄芪甲苷也是中药黄芪的主要活性成之一，在防治糖尿病方面具有降血糖及血脂、改善胰岛素抵抗、抗炎、抗氧化等多重作用。在肠道菌群通路上，韩冬[50]通过对糖尿病大鼠灌胃不同剂量药物后，发现高剂量黄芪甲苷组在降低大鼠心肌负荷、改善大鼠肝组织病理形态改变上明显优于对照组，表明黄芪甲苷能有效降低糖尿病大鼠的血糖及血脂水平，增加抗氧化酶生物活性，减少氧化应激造成的病理性损伤，为今后临床改善及治疗糖尿病提供积极意义。

3.3黄酮类成分 黄芪中含有多种化合物，如黄酮醇类的山柰酚、异槲皮苷、槲皮素、沙苑子苷等[51]。其中，黄酮类化合物可在生物肠道内产生多种化学反应，并可作用于胰岛β细胞、脂肪细胞、肝细胞以及骨骼肌细胞中的多个靶点、不同的信号通路发挥抗2型糖尿病的作用。有研究表明，黄酮化合物与肠道微生物发生相互作用，可以影响体内微生物稳态进而调整稳态失调，使肠道菌群维持平衡状态[52]。同时，黄芪组分中的黄酮代谢也离不开肠道菌群，与肠道微环境关系密切。此外，黄芪中的代表性成分芒柄花苷被证实具有抑制肠道内病原球、杆菌生长，并促进肠道有益菌乳酸杆菌和双歧杆菌形成的作用，可以改善和调节相应肠道菌群[53]。中药黄芪中的黄酮成分是一种新型的抗糖尿病药物，有研究通过药理学分析黄芪治疗糖尿病的有效成分发现，其治疗糖尿病的关键化合物为(3R)- 2′- 羟基-3′，4′-二甲氧基异黄烷-7-O、花胶苷类和异黄酮[54]。因此，黄芪中黄酮类成分的开发在治疗糖尿病中具有广阔前景。

4 小 结

目前，从肠道菌群角度出发来改善和治疗2型糖尿病具有积极的临床意义，在临床得到广泛认可。大量研究为黄芪通过调节肠道微生物防治糖尿病提供了理论支持。然而，肠道菌群是一个动态平衡且极其复杂的微生物大群体，目前的研究仅局限于菌群在体内分布、数量及种类变化受多种因素影响，尚不够深入和系统，且关于黄芪发挥作用的途径和靶点也有待进一步探索。随着肠道微生物研究的细化和先进实验手段的不断开拓，黄芪对肠道菌群的调节作用将得到更深入探索和阐释，从而为中药防治糖尿病提供新思路和理论依据。