Th17/Treg失衡在冠心病中的研究进展

陈西 刘正霞 周萍 刘莹 鲁翔

作者单位：210011 江苏省南京市，南京医科大学第二附属医院老年医学科(陈西，鲁翔)；210029 江苏省南京市，南京医科大学衰老与相关疾病研究重点实验室(刘正霞，周萍，刘莹)

冠心病是最常见的心血管疾病之一，在老年人群中有着高发生率、高死亡率。冠心病的基本病理改变是动脉粥样硬化。研究普遍认为冠状动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，涉及多种白细胞亚群和炎性细胞因子的相互作用，因此控制炎症反应和免疫调节在冠心病的防治过程中极其重要[1]。

辅助性T细胞17(Th17)和调节性T细胞(Treg)是CD4+T淋巴细胞在不同细胞因子和不同环境的作用下分化而成的不同亚群，是免疫系统的重要组成部分，在感染性疾病、自身免疫性疾病和恶性肿瘤中扮演着重要角色。近年来，这两种细胞受到了研究者的高度关注，越来越多的证据表明Th17/Treg失衡与冠心病有关，可能成为治疗冠心病或改善其预后的新靶点。

1 Th17和Treg概述

1.1 Th17的发现、分化及功能 2005年，Harrington等利用动物实验发现了一种可以分泌IL-17的新型T细胞，并根据其分泌的细胞因子，将其命名为辅助性T细胞17(Th17)。研究发现，Th前体细胞分化为Th17的过程中，不需要依赖于Th1细胞的转录因子T-bet、信号传导及转录激活蛋白(STAT)4以及Th2细胞的转录因子STAT1、STAT6，进一步证明了Th17是CD4+T细胞中不同于Th1、Th2的一个特殊亚群[2]。

维甲酸相关孤儿核受体c(RORc)和STAT3是控制Th17分化的关键转录因子，并能够诱导IL-17A、IL-17F等细胞因子的表达。当转化生长因子β(TGF-β)和IL-6同时存在时，能够促进活化的初始CD4+T细胞向Th17分化[3]。IFN-γ和IL-4则可以抑制Th17的分化过程[2]。IL-23虽然不参与Th17的早期分化，但他能参与维持Th17的存活及增殖，并刺激IL-17的产生，发挥免疫炎性作用[3]。

Th17细胞可以分泌IL-17、IL-6、IL-22等细胞因子，并主要通过IL-17发挥致炎作用，与类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、变态反应性哮喘等自身免疫性疾病及细菌、病毒、真菌等所致多种感染性疾病有关[4]。

1.2 Treg的发现、分化及功能 1995年，Sakaguchi实验组在切除小鼠胸腺后，发现小鼠发生了多器官的自身免疫性疾病，而通过外源性给予CD4+CD25+T细胞后，小鼠不再发生自身免疫功能障碍。说明该种细胞可以通过下调自身或非自身抗原的免疫应答来维持自我耐受，具有免疫抑制作用。实验组将之命名为T调节细胞，即Treg[5]。

叉头螺旋转录因子p3(Foxp3)是Treg关键的转录因子，也被认为是Treg的标志性分子，对维持Treg的免疫抑制功能至关重要[6]。Treg的分化也与TGF-β有关，当TGF-β单独存在时，CD4+T细胞主要向Treg分化，而非Th17。

Treg可以分泌TGF-β、IL-10、IL-35等细胞因子，在控制慢性炎症、抑制自身免疫病、限制炎症相关癌症的发展过程中发挥着重要作用[7]；但另一方面，Treg也可能与肿瘤的免疫逃逸有关[8]。

1.3 Th17与Treg相互平衡 现阶段的研究普遍认为Th17与Treg具有相反的功能，Th17可以促进炎症反应，而Treg则具有抑制炎症的作用，参与维持自我耐受[9]。这两种细胞在机体内存在着一定的平衡，协同维持免疫环境的稳定。

细胞因子的种类和浓度是影响Th17、Treg之间平衡的最重要因素。当机体处在稳定状态，没有受到外界环境炎症刺激时，TGF-β会抑制效应T细胞的增殖，促进Treg分化，维持机体的免疫耐受；但当机体出现炎症或感染时，免疫系统会产生大量的IL-6，抑制Treg表达,介导机体的炎症反应。另外，当TGF-β浓度较低时，IL-6和IL-21能协同作用，使Foxp3表达降低，RORc表达上调，促进Th17细胞分化[10]，而高浓度的TGF-β则抑制IL-23受体表达，有利于Foxp3+Treg细胞分化[11]。

除了细胞因子信号，有报道称微小RNA、T细胞受体信号、共刺激信号、Foxp3稳定性、代谢产物、肠道菌群、解耦联蛋白等很多因素都能影响CD4+T细胞的分化方向，进而影响Th17和Treg之间的平衡[12-15]。

2 Th17/Treg比值与冠心病的关系

临床上，有研究组对冠心病病人和健康人进行对照，发现冠心病病人外周血中Th17含量及其相关转录因子和细胞因子的水平均较健康人高，Treg细胞却较健康者低，说明冠心病的发生与Th17/Treg比值失衡有关[16]。

另有研究组根据冠脉狭窄程度和病变进展情况对冠心病病人进行严重程度分级，结果发现病变越严重的病人，Th17/Treg比值越高[17]。对于急性冠脉综合征(ACS)病人而言，相较于稳定型心绞痛病人，Th17/Treg比值升高。尤其在比较了血清中氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)、hs-CRP、脂蛋白a[Lp(a)]、肌酸激酶同工酶质量(CK-MBmass)和Th17/Treg比值5个指标后，发现Th17/Treg比值对ACS和急性心肌梗死的预测特异性和敏感性最高，提示Th17/Treg比值与斑块的不稳定性有关，该比值越高，斑块破裂的可能性越大[18]。

Th17/Treg比值还与冠心病病人的预后密切相关。在对冠脉支架植入术后病人的随访调查中发现，相较于无病变进展的病人，新发冠状动脉狭窄>50%的病人Th17/Treg比值较高[19]。在对急性心肌梗死介入治疗后并发心源性休克(CS)病人的生存预后进行分析，发现28 d内死亡的CS病人比存活>28 d的病人，体内的Th17水平更高，Treg细胞的水平更低，入院时Th17/Treg比值>0.33是CS病人28 d内死亡的独立预测因子[20]。

总之，多项临床调查和研究表明,冠心病病人中存在Th17/Treg比例失衡，并且Th17/Treg失衡与冠心病的发生、发展及预后均有关。

3 影响冠心病病人Th17/Treg比值的相关因素

3.1 高迁移率族蛋白B1(HMGB1) HMGB1是一种强大的促炎介质，在冠心病病人体内显著升高。其既可直接作用于Th17、Treg细胞来调控其分化和功能，也可以通过其他免疫细胞间接诱导Th17/Treg平衡失调[16]。

3.2 血红素氧合酶-1(HO-1) HO-1是血红素降解过程中的限速酶，具有抗活性氧、抗炎、保护内皮细胞等功能，研究发现HO-1在冠心病病人体内表达增加。HO-1与Treg细胞的表达上调有关，能促进细胞因子TGF-β的分泌，抑制IL-6分泌，上调的Treg又进一步抑制Th17细胞的生成[21]。

3.3 oxLDL oxLDL是LDL发生过氧化反应后的产物，具有高度炎性和免疫原性，能进一步加重内皮细胞损伤。但另有研究发现，oxLDL可以特异性地与人T淋巴细胞上的CD69结合，通过激活NR4A核受体抑制Th17细胞的发育，促进Treg的分化[22]，这项机制可能对冠心病病人的自我保护有益。

3.4 其他因素 对于ACS病人而言，Th17细胞的转录因子STAT3可以通过干扰Treg细胞的转录因子STAT5与Foxp3位点的结合来抑制Treg细胞基因表达的能力，抑制Treg的功能[23]。另外，在ACS病人中存在经Fas/FasL途径诱导的Treg细胞凋亡，而Th17却不通过此途径凋亡，Fas/FasL凋亡途径也可能是促进Th17/Treg失衡的重要因素[24]。

4 Th17/Treg失衡在冠心病中的作用

Th17细胞分泌的IL-17A能增强单核细胞的黏附能力，增加内皮细胞上的血小板黏附和滚动，促进动脉斑块的形成。IL-17A还可以致敏人类巨噬细胞和树突状细胞，诱导炎症介质和促炎因子的上调，加剧炎症反应，同时增加斑块破坏分子，提高斑块的不稳定性。

对于Treg在冠心病中的有益作用目前有多种解释。首先，Treg可以通过调节基因表达，促进M1促炎型巨噬细胞向M2抗炎型巨噬细胞转化，减少炎性细胞对内皮的浸润[25]。其次，Treg细胞可以降低斑块中巨噬细胞和脂质的含量，抑制金属蛋白酶对细胞外基质的代谢，并增加平滑肌细胞和胶原的含量，使斑块趋于稳定[26-27]。另外，Treg分泌的细胞因子也能有效抑制动脉粥样硬化进程。TGF-β和IL-10对Th的免疫激活具有抑制作用，可以减少炎性细胞的积聚和胶原蛋白的降解。IL-35不仅可以抑制多种CD4+效应T细胞及巨噬细胞，促进Treg的增殖，调节细胞因子的表达[28]，还可以抑制内皮细胞激活，减少血管内皮损伤[29]，有效抑制血管炎性反应。

5 调节Th17/Treg失衡在治疗冠心病方面的应用

临床上已发现多种药物可通过改善Th17/Treg失衡来治疗冠心病。强化他汀类药物治疗已被证明可以改善ACS病人Th17/Treg失衡，这可能与他汀类药物能够增加ACS病人Treg细胞的数量，并提高其抑制功能有关[30]。在中医药研究方面，安宫牛黄丸(ANP)可通过降低转录因子RORγt和增加转录因子Foxp3的表达水平来纠正Th17/Treg失衡，对早期动脉粥样硬化的ApoE-/-小鼠具有保护作用[31]。另外，养阴清热活血方(YQHP)能调节经高脂饮食和热休克蛋白(HSP65)皮下感染而产生动脉粥样硬化的ApoE-/-小鼠的外周血Th17/Treg比值和炎症相关细胞因子，研究认为这可能与抑制IL-6-p-STAT3信号、恢复IL-2-p-STAT5信号有关[32]。

6 总结与展望

综上，冠心病病人体内普遍存在Th17/Treg失衡，主要表现为比值升高，并与冠心病的严重程度呈正相关。进一步明确Th17、Treg和冠心病之间的相互关联及作用机制，并维持Th17/Treg平衡可能成为冠心病研究的新方向。