肝硬化食管胃底静脉曲张的药物治疗

胡明礼， 王绮夏， 马 雄

（上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所，上海 200001）

肝硬化是以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成、肝内外血管增生为特征的病理表现，可由各种病因引起的慢性肝损伤持续进展所致。肝硬化代偿期病人可无明显临床症状，失代偿期则主要表现为肝功能严重受损和门静脉高压症。门静脉高压症是门静脉系统压力升高引起的一组临床综合征，基本病理生理学改变为门静脉血流受阻及血流量增加，门静脉及其属支静脉压増高伴侧支循环形成。食管胃底静脉曲张(gastroesophageal varices,GOV)及其破裂出血(esophagogastric variceal bleeding,EVB)是门静脉高压症的常见临床表现，且EVB发生迅速、病死率高，是门静脉高压症病人的主要死因之一。近年来，虽然内镜和介入技术越来越多地应用于EVB的防治，但药物治疗仍具有重要意义。EVB预防和治疗主要包括如下方面：①一级预防(预防曲张静脉首次出血)；②急性出血治疗；③二级预防(预防再出血)。

一级预防的药物应用

20%～50%肝硬化静脉曲张病人会发生EVB，且在发生出血事件的病人中，死亡率高达15%～30%[1]。因此，GOV首次出血的预防，在于防止曲张静脉形成和进展，预防EVB及相关并发症的发生，从而提高生存率。

国内、外多项针对EVB病人的防治指南均提出将非选择性β受体阻滞剂 (non-selective β blocker,NSBB)和内镜食管静脉曲张套扎术(endoscopic variceal ligation,EVL)作为一级预防的一线治疗方案，且两者具有相同效能，但优先考虑NSBB[2-4]。临床常用的NSBB(普萘洛尔和纳多洛尔)同时阻断肾上腺素β1受体(减少心输出量)和β2受体(收缩内脏血管，减少门静脉血流量)来降低门静脉系统压力，从而达到一级预防目的。但NSBB并非适用于所有GOV病人的一级预防。2016年，我国《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》中对于出血风险较大的轻度GOV病人(Child-Pugh B、C级或红色征阳性)及中、重度GOV病人推荐使用NSBB预防首次出血，而对于出血风险不大的轻度GOV病人，不推荐使用NSBB[4]。此外，应注意的是，终末期肝硬化(自发性腹膜炎、循环功能障碍、血肌酐升高等)病人，使用NSBB的安全性仍有争议。此类病人需在严密监测下使用NSBB[5]。普萘洛尔起始剂量为10 mg，每天2次。纳多洛尔起始剂量20 mg，每天1次。此后可渐增至最大耐受剂量长期服用。肝静脉压力梯度 (hepatic venous pressure gradient,HVPG)推荐用于监测应答情况。HVPG≤12 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或较基线下降≥10%被视为治疗有效。但HVPG为有创检查，临床上多以静息心率下降至基础心率的75%或静息心率达50～60次1min为有效应答标准。

卡维地洛作为新一代NSBB，相比传统NSBB，除非选择性阻断β受体，还通过阻断α1受体降低门静脉侧支循环压力，进一步降低门静脉压力。有研究指出，卡维地洛降低门静脉压力和HVPG的疗效优于普萘洛尔，且对于使用普萘洛尔无效的门静脉高压症病人，仍具有改善肝脏血流动力学的作用[6]。然而，额外的α1受体阻滞作用，也使卡维地洛对系统循环的降压作用更显著，在失代偿期肝硬化病人中需尽可能避免使用卡维地洛[5]。虽然国内、外均有指南认为卡维地洛可作为一级预防的一线用药[3,7]，但其有效性和长期应用安全性仍有待更多的高质量临床研究来证实。

急性出血后的药物应用

上消化道出血的肝硬化病人均应考虑EVB的可能[5]。对这部分病人，除首先确保气道通畅及输血扩容、血流动力学复苏外，应立即预防性使用抗生素，并应用血管活性药物与质子泵抑制剂。

一、抗生素

超过50%的肝硬化消化道出血病人出现细菌感染，且感染与病人止血失败、再次出血及死亡率升高相关[8]。一项包含12个临床试验、1 241例病人的荟萃分析显示，上消化道出血的肝硬化病人预防性使用抗生素，不仅降低出血后细菌感染发生率及细菌感染导致的死亡率，还降低病人的总体死亡率及再次出血发生率，并缩短住院时间[9]。研究表明，细菌感染多发生在 Child-Pugh B、C级病人。在Child-Pugh C级病人中，抗生素使用者较未使用者感染率和死亡率均下降近50%[10]。因此，对EVB病人应短期预防性使用抗生素。临床首选第三代头孢菌素。头孢菌素过敏者可选择喹诺酮类抗菌药。一般疗程 5～7 d[4]。

二、血管活性药物

怀疑GOV病人发生EVB时，血管活性药物应尽早启用[5]。研究表明，止血失败和再次出血更易发生在HVPG持续升高的EVB病人中[11]。因此，快速降低HVPG的血管活性药物可用于GOV急性出血的治疗。目前，临床上常用的两类药物是生长抑素及其类似物和血管加压素及其类似物。NSBB也可降低HVPG，但其同时降低血压，因此急性出血期应避免使用。

(一)血管加压素及其类似物

血管加压素及其人工合成衍生物特利加压素(三甘氨酰赖氨酸血管加压素)，通过激活血管平滑肌V1受体引起内脏血管收缩，减少门静脉系统血流量。此外，还可通过减少侧支循环血流量来降低曲张静脉压力。多项临床试验均表明，血管加压素对控制出血有重要作用[12]。然而，因血管加压素对全身血液循环的影响，如增高外周血管阻力，降低心率、心输出量及冠状动脉血流量，及对肾小管V2受体的激活作用，血管加压素可引起多种并发症，包括心肌梗死、心律失常、肠缺血及低钠血症等[1]。研究表明，与硝酸甘油联用可减少血管加压素的不良反应[12]。特利加压素是一种前体药物，其末端甘氨酰基剪切后方有药物活性。因此，该药具有缓慢释放的特点，无需持续静脉给药。与血管加压素相比，特利加压素不仅对GOV急性出血的控制有确切疗效，可降低EVB病人的出血相关死亡率；还因其对全身血流动力学影响小，使用更安全[13]。临床推荐血管加压素一次注射剂量为10～20 U，10 min后持续静脉滴注0.4 U1min，最大速度为0.9 U1min；出血停止后，逐渐减量，每 6～12 h减 0.1 U1min，疗程3～5 d[4]。特利加压素1 mg14 h，静脉注射或持续点滴。首剂可加倍，维持治疗时1 mg112 h，疗程3～5 d[4]。

(二)生长抑素及其类似物

生长抑素是十四肽生长激素释放抑制因子，具有降低门静脉血流量和HVPG作用，在人体内半减期仅1.2～4.8 min。目前临床主要应用的是半减期更长的生长抑素八肽类似物奥曲肽。生长抑素及其类似物发挥止血作用的主要机制是作用于生长抑素受体来抑制血管舒张因子(主要是胰高血糖素)的释放，造成局部内脏血管收缩，进而减少门静脉血流量[14]。此外，生长抑素及其类似物对肝星状细胞及其他肝血窦细胞的作用使肝内阻力和门静脉压力下降，也参与其药理作用的发挥[14]。一项包含30个临床试验、共3 111例急性上消化道出血病人(怀疑或确诊为EVB)的荟萃分析表明，生长抑素和奥曲肽对降低病人出血后7 d死亡率、改善血流动力学、减少输血及缩短住院时间均有显著作用，且与血管加压素以及特利加压素的作用无差异[15]。随后的一项临床试验也得出相似的结论[16]。目前我国指南推荐这两种药物的用法为生长抑素250～500 μg1h，奥曲肽 25～50 μg1h，静脉滴注，持续使用 3～5 d[4]。

三、质子泵抑制剂

除上述药物外，以质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)为主的抑酸药物，也是EVB病人的辅助用药。研究指出，对于已接受EVL治疗的EVB病人，EVL术后短期应用PPI可减少术后溃疡面积[5]。我国指南也推荐将PPI作为辅助治疗，用于合并胃黏膜病变或内镜治疗后的EVB病人[4]。

二级预防的药物应用

EVB病人在首次出血后1年，发生再次出血的可能性为60%，且死亡率可达33%[17]。因此，必须对急性出血得到控制后的EVB病人进行二级预防，旨在根治食管静脉曲张，降低再出血率及病死率。

目前认为NSBB(普萘洛尔、纳多洛尔)联合EBL可显著降低再出血率，是EVB病人二级预防的首选方案。但一项关于EVB二级预防的研究表明，相较于NSBB单药方案，NSBB+EBL方案的优势仅体现在降低肝硬化Child-Pugh A级病人的再出血风险，而对于Child-Pugh A级和B、C级病人死亡率及B、C级病人的再出血风险均无改善[18]。另一方面，联合方案相比于单独应用EBL，在Child-Pugh A级和B、C级再出血风险及B、C级病人的死亡率方面均有明显降低[18]。可见，NSBB在二级预防NSBB+EBL方案中发挥主导作用，尤其是在降低病人死亡率方面，这可能与其降低门静脉压力从而降低再出血率并减少其他并发症(如腹水、自发性腹膜炎等)的发生有关[19]。然而，也有研究认为NSBB降低重症肝硬化失代偿病人的生存率[20-21]。鉴于此，无论针对一级预防还是二级预防，在肝硬化合并顽固性腹水的病人中都禁止使用NSBB[4]。因此，须慎重使用。

其他药物的应用

一、血管扩张剂

血管扩张剂在肝硬化病人中发挥作用的机制主要是，通过抑制肝窦成肌纤维细胞收缩来降低肝内血管阻力或扩张门静脉侧支循环，降低门静脉压力。在EVB防治中报道较多的是硝酸盐类和α肾上腺素受体阻滞剂。硝酸盐类作为外源性一氧化氮(nitric oxide，NO)供体，发挥舒张血管、降低门静脉压力的作用。单硝酸异山梨酯 (isosorbide mononitrate,ISMN)具有与普萘洛尔相同的降低门静脉压力作用[2]。然而研究指出，ISMN单用或联合NSBB在一级预防对病人出血发生率无改善作用[22]。但此项及随后的荟萃分析表明，NSBB联合ISMN对二级预防的出血率及生存率可能有改善作用[22-23]。因此，虽然硝酸盐类单药或联合NSBB都不推荐用于一级预防，但ISMN联合NSBB可用作二级预防的替代治疗方案。哌唑嗪是α1肾上腺素受体阻滞剂，具有降低HVPG且增加肝脏血流量的作用[24]。虽然其与NSBB联用对降低门静脉压力的作用更大，但由于对系统血液循环的不良反应较大，此联合用药方案已被卡维地洛取代。

二、他汀类药物

目前，他汀类药物广泛用于临床高脂血症的治疗。其还能增加肝脏NO的释放、减少肝血窦阻力,进而降低门静脉压力。此外，他汀类药物通过改善肝内皮细胞功能障碍，减轻肝脏炎症反应和纤维化[25]。这些药理作用及较高的安全性使他汀类药物在EVB防治中有良好前景。研究指出，门静脉高压症病人使用他汀类药物与EVB发生率下降(27%)相关[26]。一项随机对照临床试验对辛伐他汀药物联合标准方案 (NSBB+EBL)的二级预防作用研究发现，辛伐他汀与标准方案联用虽未能降低再出血率，但与Child-Pugh A、B级病人生存获益相关[27]。鉴于他汀类药物已有的临床证据，我国指南指出，对尚处于肝纤维化阶段的代偿期肝硬化轻度门静脉高压症病人，不使用NSBB进行一级预防，而是用他汀类药物进行抗纤维化治疗[7]。他汀类药物在GOV病人中更广泛的临床应用有待进一步验证。

三、调控肠道菌群药物

越来越多的研究发现，肠道菌群在多种疾病中起到重要作用。肝脏通过门静脉及肠肝循环与肠道菌群及其代谢产物紧密联系，其多种疾病状态被证实与肠道菌群的改变有关[28]。目前研究表明，肝硬化病人肠道菌群构成和功能均发生显著改变，且这些改变与肝硬化失代偿发生密切相关[29]。基于肝硬化病人肠道菌群基础及转化研究的进展，对肝硬化及GOV病人临床应用肠道菌群的调控也得到更多的关注。一项94例无出血史GOV病人的临床试验发现，微生态制剂VSL#3益生菌胶囊和NSBB联用，与单独使用NSBB相比，下调HVPG的应答率更高。因此，研究认为微生态制剂增强NSBB的疗效[30]。利福昔明是一种对致病菌生长有抑制作用而不影响正常菌群的肠道非吸收性抗菌药物。目前其临床用于肝硬化病人肝性脑病和腹水病人自发性腹膜炎的防治[31]。酒精性肝硬化病人长期服用利福昔明，可降低包括EVB在内的多种并发症发生，且提高生存率[32]。

结 语

尽管近年来诊疗技术取得飞速进展，但EVB的6周病死率仍在10%～20%[2]。因此，优化EVB的防治方案仍是亟待解决的问题。药物防治使用方便、价格低廉、病人依从性高，在EVB防治中发挥重要作用。随着对肝硬化及GOV发生、发展更深入的研究，寻找治疗新靶点、开发新药物、优化现有药物及其组合，以及联合内镜、介入技术和外科手术，将有助于EVB病人的综合防治。