肝硬化门静脉高压症发病机制的研究现状

罗 蒙， 李泓杰， 郑 磊

（上海交通大学医学院附属第九人民医院普外科，上海 200011）

肝硬化门静脉高压症(portal hypertension，PHT)是一类由慢性肝病逐渐加重形成的疾病。其中，食管胃底静脉曲张 (esophageal gastric varices，EGV)破裂出血危及肝硬化病人生命。全球每年因肝硬化及其并发症死亡的病人超过100万[1]，90%的肝硬化病人最终发展成为PHT[2]，EGV破裂出血是其最严重的并发症，占死亡人数的25%～50%[3]。PHT是以肝内血管阻力的增加和肝外血流高动力循环综合征共同作用的结果。肝外的高动力循环状态是指心输出量和总血流量增加，以肠系膜动脉为代表的内脏动脉血管床广泛舒张。PHT的发病机制不仅涉及肝脏生物学本身，而且受到肝外血管生物学和血流动力学的影响。因此，对于肝硬化PHT发病机制的研究及其潜在治疗靶点的探索一直是重要任务。

门静脉压力是指门静脉系统和体循环系统之间持续的压力梯度。肝静脉压力梯度 (hepatic venous pressure gradient，HVPG)是目前国际上评估门静脉压力的金标准。肝静脉楔压减去肝静脉游离压得到HVPG。健康人群HVPG参考值为1～5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，＞10 mmHg 时有显著临床意义[4]。但由于HVPG测定的有创性，至今尚未在我国成为PHT病人的常规检查。对于外科需手术的PHT病人，上海交通大学医学院附属仁济医院的吴志勇团队在国内首次提出，术中通过结肠中静脉右支直接测量门静脉游离压，评估门静脉压力并指导外科手术方式[5]。近年来，通过无创手段构建数字模型测量门静脉压力成为研究热点[6]。根据物理学定律，血管压力取决于血流量与血流阻力的相互平衡。肝硬化肝内阻力增加导致门静脉血流阻力增加，同时内脏血管扩张和心输出量增加引起门静脉血流增多。因此，PHT的发病原理是这两种状态的叠加[7]。

肝内血管阻力增加

肝脏结构破坏和肝脏血管收缩是肝内阻力增加的两大原因。肝硬化时纤维结缔组织增生和肝结节再生，最终导致肝脏结构改变及假小叶形成，此部分占肝内阻力增加原因的70%[8]。激活的肝星状细胞(hepatic stellate cell，HSC)产生细胞外基质，促进瘢痕组织形成，纤维化基质替代正常肝脏组织[9]。阻力增加的另外30%原因是激活的HSC与血管平滑肌 细 胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)收 缩导致。在PHT形成过程中，HSC起到肝内血管周围非内皮细胞样作用，通过其平滑肌样收缩和内皮细胞增殖的调节来影响肝内血流。

研究表明，血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)是肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)系统中一种很强的血管收缩剂。肝硬化时HSC过表达AngⅡ-1型受体，从而扩增HSC并促进肝窦血管收缩[10]。不仅如此，内皮素1也是一种强力血管收缩剂。HSC自分泌内皮素1的G蛋白偶联受体内皮素受体A(endothelin receptor A,ETRA)和ETRB2，从而发挥血管收缩效力，增加肝内血管紧张度和阻力[11]。在肝硬化PHT模型中，阻断ETR能降低门静脉压力。内皮素1介导的HSC收缩机制引起一系列内在通路的激活，如细胞内Ca2+的增多，肌球蛋白轻链激酶的磷酸化激活，RhoA1 ROCK通路以及蛋白酶C通路的激活。此外，前列腺素H2、血栓素A2、脂氧合酶来源的白三烯在肝内都起到缩血管作用[12]。

肝内血管内皮功能发生障碍是PHT发病机制的重要原因。PHT时作为肝内血管扩张剂的一氧化氮(nitric oxide，NO)减少，使得肝内血管紧张度增加[13]。内皮源性NO合成酶的活性减弱是NO减少的重要原因[14]。内皮源性NO合成酶在肝内静脉和肝窦内皮细胞上与起抑制作用的小窝蛋白1结合，使其活性降低，导致NO进一步减少[15]。此外，蛋白激酶B、G蛋白偶联受体激酶 1、四氢生物蝶呤、RhoA1Rho活化酶能在各自信号通路上发挥作用，使内皮源性NO合成酶磷酸化失调[16]。由肝窦内皮细胞(liver sinusoidal endothelial cell，LSEC)构成的肝窦壁是全身毛细血管壁中唯一缺乏基膜的毛细血管。窗孔是LSEC最具特征性的结构。在肝硬化过程中，LSEC失去其窗孔结构而形成基膜，被称作肝窦毛细血管化，进一步加重PHT。保持LSEC的形态依赖于NO的产生量，后者能被NO合酶抑制剂左旋硝基精氨酸甲酯所抑制。在PHT动物模型中敲除肝脏内皮源性血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)后发现，LSEC 窗孔消失，HSC 激活，加重 PHT[17]。

肝外血流增加

与肝内血管收缩物质增加相比，肝外血管却受到血管扩张因子的影响，血管收缩性降低，脾血管及内脏血管广泛扩张，增加入肝血流量，使门静脉压力升高。在血管剪切力、炎性因子和VEGF的刺激下，NO在脾和内脏血管中大量生成，引起血管扩张[18]。大量体内、外实验提示，抑制内皮源性NO合成酶后，血管对缩血管物质的低反应性有所恢复，门静脉入肝血流减少，说明内皮源性NO合成酶对于NO的调节有重要作用[19]。此外，其他血管扩张因子如Ang(Ⅰ～Ⅶ)，内源性大麻素和NO通过内皮源性NO合成酶1NO依赖的机制调节血管扩张通路[20]。

除NO外，一些旁分泌1自分泌血管扩张剂也参与PHT的高血流动力学和脾血管扩张状态，如前列腺素I2、环氧二十碳三烯酸(epoxyeicosatrienoic acid，EET)、硫化氢、一氧化碳和内源性大麻素等[21]。有报道前列腺素I2和内源性大麻素激活腺苷酸环化酶，从而促进环磷酸腺苷释放，使VSMC松弛[22]。硫化氢的扩血管机制受K+-ATP泵调控[23]。内皮源性超极化因子通过花生四烯酸代谢和VSMC的K+通道激活，也能发挥强大的扩血管作用[24]。值得讨论的是，肝硬化时体内RAS、内皮素等缩血管物质大量表达，交感神经紧张，为何PHT能保持肝外血管扩张和高血流动力学状态？这是因为脾血管和内脏循环血管具备内生性血管低反应性，抵抗作用强烈的缩血管物质[25]。研究发现，内脏血管如肠系膜动脉对一些缩血管物质具有低反应性，包括内皮素1、AngⅡ、肾上腺受体激动剂、神经肽Y、抗利尿激素等。例如PHT大鼠门静脉内皮素1表达减少，然而具有扩血管活性的ETR在肠系膜血管上皮和平滑肌细胞中表达增加[26]。同样，肝硬化时AngⅡ血清浓度升高。然而其受体与制动蛋白2和G蛋白偶联受体激酶2结合，使血管对AngⅡ的反应降低[27]。因此，内脏血管对各种缩血管物质的低反应性，是今后研究PHT的一个重要方向。

侧支循环形成

侧支循环形成是肝硬化PHT的重要表现。VEGF、胎盘生长因子、色素上皮来源生长因子和血小板来源生长因子 (platelet derived growth factor，PDGF)等促进血管生成从而形成侧支循环[28]。用索拉非尼阻断VEGF和PDGF受体能减少侧支循环并降低门静脉压力[29]。在脾血管内上调NO能促进侧支循环形成[30]。还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶在PHT中也能调节脾血管生成和门体侧支循环形成[31]。

展 望

对肝硬化PHT多年的研究中，笔者认为肝内阻力的增加是PHT的起始因素，内脏高血流动力循环在维持与加重PHT中起重要作用。在我国相比于肝硬化的发病率，每年的供肝来源很少。我国PHT病人主要发病因素仍是肝炎后肝硬化，而断流和分流的外科手术能显著改善PHT病人的血流动力学，降低门静脉压力，减少EGV破裂出血。因此，外科手术是我国治疗肝硬化PHT的重要手段。肝硬化PHT的发病机制研究中，肝硬化如何缓解？肝外血管低反应性如何改善？肝外血管结构是否异常？PHT腹水过程中的淋巴回流是否对PHT发病机制有所影响？这些都是将来需要努力研究的方向。临床治疗中，在欧美国家非选择性β受体阻滞剂和奥曲肽等生长抑素临床上应用的时间较长，RAS阻滞剂血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，他汀类药物等都是潜在的治疗选择。