精神分裂症疗效预测的神经影像学标记物研究进展

付宇斐，吴旭莎，武文珺，郭钒，席一斌，安宁豫，印弘，崔龙彪

精神分裂症(schizophrenia,SZ)是一种严重的慢性精神疾病，终生患病率约为1%，全世界约有2000万人受其影响[1-3]。国际疾病分类(International Classification of Diseases,ICD)第十一次修订本中将该病患者的临床表现分为以下5个症状群：阳性症状、阴性症状、认知症状、攻击敌意、焦虑抑郁。其中，阳性症状可以表现为多种形式，包括幻觉、妄想等；显著的情感淡漠、言语贫乏、情感反应迟钝或不协调则为阴性症状。SZ常发病于成年早期，由此带来相关社会和职业功能的长期损害，给社会和家庭造成了巨大的医疗和经济负担[4]。目前SZ的防治工作仍然十分艰巨，主要是由于其病因未明且症状具有高度异质性[5]，无法提供生物学上的准确治疗靶点。临床医师依据患者的症状、严重程度和病程等作出的诊断并不能预测SZ患者的结局或预后。

研发生物标记物一直是精神医学研究的重点和难点，而结合人工智能技术的MRI在SZ的生物学标记物的研究中展现出了良好的应用前景。基于神经影像数据，利用计算机的高速计算性能，综合使用图像处理、统计分析和机器学习等方法，实现高精度的数据提取和分类，对精神疾病的诊断和治疗发挥了较大作用。

MRI揭示大脑结构、功能或代谢信息

根据近年来的一些突破性研究成果，MRI技术如DTI、高分辨成像、基于血氧水平依赖(blood oxygen level dependent，BOLD)的fMRI和三维动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL)成像和磁共振波谱成像(magnetic resonance spectrum,MRS)等在揭示SZ患者的大脑结构、功能或代谢信息，进而在疾病的临床评估和预后预测过程中具有重要作用。利用各种结构与功能MRI技术得到的定量指标进行脑结构、脑功能和脑网络相关的影像学分析，提取神经影像学标记物，对于理解精神疾病的病理生理学、预测结局以及通过不同的病理生理学机制而非单纯依赖临床症状来分类脑病是十分重要的。

高分辨率MRI可以清楚地显示大脑的解剖结构、辨别脑灰质和脑白质，观察脑沟增宽、加深和脑室扩大等情况，并可对脑内结构进行测量，为评价患者脑结构变化提供精确指标。MRI研究发现SZ患者的平均大脑容量要小于健康人群，而脑室的容积大于健康人群[7]。一项meta分析中纳入了108篇与大脑局部体积测量相关的文献(包括3901例首发SZ患者和4040例健康对照)，结果显示SZ患者的脑室(侧脑室、第三脑室)扩大，而杏仁核、前扣带皮层、额叶、海马、颞叶和丘脑的体积减小；壳核、颞叶、丘脑和第三脑室的体积变异较大，前扣带皮层的体积变异较小[5]。最新的一篇综述指出，从纵向的角度来看，由于神经变性或发育缺陷，SZ患者出现了大脑灰质体积的进行性减小，同时微观或宏观连接的相关证据也表明了SZ患者由于神经可塑性而存在皮层重构或再组织[8]。

目前可以通过基于体素的形态学分析方法(vo-xel-based morphometry，VBM)来测量灰质体积，基于表面的形态学(surface-based morphometry，SBM)分析方法测量皮层厚度、表面面积、曲率和梯度，基于感兴趣区(ROI)分析来评估SZ患者的脑结构的改变等。

DTI主要探测的是组织内水分子的扩散运动，利用水分子的各向异性对白质纤维束的微观结构进行成像，从而判断白质结构损害的程度。常用的测量指标包括各向异性分数(factional anisotropy,FA)、平均扩散系数(mean diffusivity,MD)、轴向扩散系数(axial diffusivity,AD)和径向扩散系数(radial diffusivity,RD)等。SZ患者存在脑白质结构的异常已被大量研究证实。最近的一项基于DTI的大样本全脑成像研究结果显示，SZ患者中广泛存在白质纤维束的异常[9]。

大脑局部病变常最初表现为血流及代谢的变化，而后才表现出结构改变，故脑功能影像被认为能更早地识别疾病早期病理变化。BOLD-fMRI技术能通过局部脑组织的血氧活动变化间接反映神经元的功能活动。fMRI的主要研究手段包括任务态和静息态。任务态研究使用各种不同的刺激任务范式，观察受试者大脑活动的变化，研究结果差异较大。静息态BOLD-fMRI技术是一种相对新颖的方法。研究表明，相对于任务态，静息态fMRI研究具有一定优势，尤其是对于病情严重的SZ患者，由于不涉及任何复杂任务，执行相对容易[10]。评价脑功能活动的fMRI常用指标有局部一致性(regional homogeneity,ReHo)、低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF)和功能连接(functional connectivity,FC)等。ReHo是通过分析空间上相邻体素在同一时间序列中BOLD信号波动的相似性来反映局部脑区神经元活动的一致性，可反映相对复杂的脑功能；ALFF则反映各体素在静息态下自发活动水平[11]。

在血流和代谢方面，脑血流量(CBF)是反映组织功能代谢的常用指标。ASL成像可反转血液磁化强度，从而标记在体动脉血，无需在血流中注入外源性对比剂即可产生定量的灌注图像，是脑器质性和功能性疾病研究的重要工具。与BOLD成像不同的是，ASL技术可测量CBF的绝对值，便于量化研究。MRS技术可区分氢质子的不同共振频率，从而无创地判断活体组织生化代谢指标是否异常，进行疾病诊断。由于MRS可对脑内代谢物的浓度进行直接测量，定量评估疾病进展及药物疗效，弥补了以往检查技术的不足[12]。目前，1H-MRS检查可测量γ-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸类化学复合物(Gln)、胆碱化合物(Cho)、N-乙酰天门冬氨酸(NAA)和肌酸(Cr)等脑代谢产物[13-14]。

综上所述，MRI在揭示SZ患者的大脑结构、功能和代谢信息，进而揭示SZ的神经病理机制中具有重要作用，临床上可利用多模态MRI技术提取各种量化指标作为神经影像学标记物对SZ患者进行疗效预测，实现个体化的精准治疗，前景广阔。最近发表的许多文献都涉及此方面的研究。然而需要注意的是，神经影像学研究证实了精神疾病患者的脑组织存在潜在的功能和结构异常，但这些方法的诊断敏感性和特异性尚存在较大差异，迄今尚未对临床实践产生重大影响，需要进一步深入研究。

基于MRI的SZ疗效预测的生物标记物

SZ的神经影像学标记物包括三种：易感生物标记物、疾病诊断生物标记物和治疗生物标记物，可分别用于筛查高危人群、诊断疾病以及指导治疗。通过纵向对比治疗前后的影像特征，得到具有预测能力的治疗生物学标记物，进而进行疗效预测，调整优化治疗策略，是SZ神经影像研究的热点。为了全面系统地掌握相关的研究进展，我们在Pubmed上进行了检索，检索式为“schizophrenia”[Mesh] OR “psychosis”[All Fields] OR “schizo*”[All Fields]) AND (“response” OR “outcome”) AND (“antipsychotic” OR “treatment” OR “therapy”) AND “magnetic resonance imaging” AND (“baseline” OR “longitudinal”)。具体而言，MRI能够预测治疗反应的检测指标包括灰质体积/皮层厚度/脑回形态、白质体积/白质完整性/白质结构连接、功能连接/静息态网络、灌注水平等。对抗精神病药物敏感的SZ或其他精神病患者在治疗前的脑结构和功能特征的研究结果主要有以下几个方面。

灰质特征：最近的一项形态学研究纳入了62例首发未用药SZ患者，结果显示基线时较低的岛叶和额下回体积预示着阳性症状(由PANSS评估得出，包括P1-妄想、P2-概念紊乱、P3-幻觉性行为、P4-兴奋、P5-夸大、P6-猜疑/被害、P7-敌对性)不易改善[14]。此外，有研究发现阴性症状的改善与左侧中央后回的灰质体积成正相关，与吻内侧的灰质体积降低幅度较小有关[15-16]，一般精神病理学症状的改善与更高的全脑、右侧额下回和右侧颞上回的灰质体积、更高的基线时吻内侧额叶皮层(rostral medial frontal cortex)及眶额皮层灰质体积和右侧眶额皮层不对称有关[15-18]，在rTMS治疗结束后的两周随访中，较厚的左前额叶皮层预示着整体认知功能的更大改善[19]，持续性情感淡漠患者左侧眶额皮层和左侧前扣带皮层较薄[20]。

白质特征：对治疗敏感者右侧背外侧前额叶白质体积更高，扣带束与胼胝体白质完整性更好，结构连接组中的全局效能水平更高[22-24]。最新一项研究发现，基于多参数MRI的影像组学特征(包括来自左侧额下回、右侧岛叶、左侧颞中回和右侧颞上回的4个形态学特征以及来自连接额叶或颞叶的6个扩散特征)可以预测SZ患者对电休克疗法(electroconvulsive therapy,ECT)的治疗反应[24]。

功能特征：对治疗敏感者左侧中央后回/顶下小叶基线ALFF增高[25]，具有较低的纹状体功能连接[26]，症状的改善与双侧后岛叶灰质体积增加，双侧后岛叶与眶额皮层，枕中回的功能连接减少呈正相关[27]，与前扣带回、背侧注意网络的激活、背侧前扣带皮层与腹侧被盖区/中脑连接强度呈正相关[27-29]，与海马连接较低的内在连接网络分类分数有关[30-31]。

灌注特征：对治疗敏感者左侧缘上回局部脑血流更低[32]。

但是，当前研究存在的问题有以下几点：①基于高分辨MRI的研究最多，BOLD-fMRI研究次之，DTI研究较少，ASL成像的研究极少；②混合纳入SZ、双相障碍及未具体说明疾病种类的精神病或非首发患者的研究较多，仅纳入SZ患者或首发SZ患者的研究较少；③设计严谨、接受一种抗精神病药物的前瞻性研究与涉及多种抗精神病药物、不干预临床治疗而单纯观察的前瞻性研究各半；④观察时间不固定，短则4周，长则1年；⑤临床评估主要围绕临床表现的总体治疗反应，较少单独评估阳性症状、阴性症状、认知缺损等的治疗反应；⑥前期研究可以分为3类，主要的一类是将基线影像测量值与治疗前后的临床评估变化量进行相关性分析，另一类是根据治疗后的临床评估将患者分为敏感组和非敏感组，然后比较基线影像测量值之间的差异，还有一类是采用基线影像测量值制作分类器。上述这些问题极大限制了MRI研究成果进一步应用于SZ临床诊疗的潜在价值。为此，需要寻求新的解决途径对SZ的MRI数据进行充分挖掘和探索，最大限度地发挥MRI在SZ疗效预测中的价值。

小结和最新趋势

近年来，人工智能技术如机器学习等可以客观地对精神影像数据进行建模，提取反映SZ患者脑结构和功能特征的量化指标，为SZ的疗效预测研究带来了新的契机。影像组学(radiomics)是一种新兴的利用医学影像大数据进行定量化分析预测的有效方法，指高通量地从MRI、PET及CT影像中提取大量高维的定量影像特征并进行人工智能分析，辅助临床医师进行疾病诊断和预测，被认为是连接医学影像学与个体化医疗之间的桥梁[33]。虽然SZ患者无可直接用于影像组学分析中的特征挖掘的实体病变，但我们提取结构和功能的改变作为特征，不仅可以进行数据驱动的全脑分析，还可以进行假设驱动的ROI分析，实现传统多维特征(一阶统计特征、形状、纹理和小波特征等)和MRI独有影像特征的量化提取。目前，采用临床诊断水平的影像(层厚较大)通过自动化方法计算全脑体积、灰质体积和白质体积已经可行[34]，这为SZ的影像组学研究与临床转化提供了充分准备。

最近的研究发现，基于影像组学策略，结合SZ患者脑结构和功能特征构建模型，可准确预测92.04%的治疗敏感者和80.23%的治疗不敏感者对治疗的整体反应，准确性为85.03%[35]。另外，在ECT联合抗精神病药物治疗中，使用逻辑回归模型/支持向量机分析，所提取的灰质影像组学特征也显示出较好的疗效预测性能[36]。这表明基于MRI的影像组学策略的结构和功能特征模型可较好地预测SZ早期治疗反应，进而辅助临床决策，优化治疗方案。综上所述，结合人工智能技术，运用影像组学策略提取MRI特征挖掘SZ的生物标记物以及预测疗效技术可行、前景乐观，为辅助SZ的疗效预测、提高治疗效果带来可能。