先天性巨结肠相关性小肠结肠炎发病机制研究及治疗进展

梁鹏 李万富

先天性巨结肠(hirschsprung's disease，HSCR)系发生于消化道的一种器质性疾病，患儿肠道神经节细胞的缺如是其发病机制，其患病时的临床表现主要以肠道动力障碍为主。每5 000个儿童中就有一人可能患有该疾病，该疾病的发生具有明显的性别差异，以男性多见，男女比约为4∶1[1]。针对该疾病的分型，国际上通常以患儿肠道神经节细胞的缺如范围及病变累及肠道的长度为主要判定因素，将其分为：短段型(short-segment HSCR，SHSCR)、长段型(long-segment HSCR，LHSCR)和全结肠型(total colon aganglionosis，TCA)三种类型[2]。除上述三种类型外，另有一种较为少见的全结肠型巨结肠(total intestine aganglionosis，TIA)，即患儿肠道的病变范围累及到全部肠道的类型。HSCR患儿临床症状的严重程度常与病变累及的范围有关，主要表现为便秘、小肠结肠炎和功能性结肠梗阻等。病变范围所累及的肠管长度越长，患儿的临床症状就相对越严重，应及时对患儿病情做出判断避免病情加重[1-3]。关于该疾病的治疗方式，目前仍然首选外科手术治疗，即通过外科手术尽早切除患儿病变的肠管。尽管患儿在外科手术治疗后病情得到缓解，但术后出现的并发症仍不能忽视，其中以大便失禁、便秘、营养不良和经常发作小肠结肠炎等轻症较为常见，而一旦出现严重并发症且未得到及时治疗控制时，部分患儿甚至需行永久性回肠造瘘术来缓解术后并发症[1-3]。

HSCR中最为常见的并发症之一即HSCR小肠结肠炎(hirschsprung-associated enterocolitis，HAEC)，该病在患儿中的发病率约为25%～35%左右，在1956年由外国学者Swenson和Fisher首次提出。患儿在发生该疾病时较常观察到的临床症状主要有发热、腹胀、腹泻甚至败血症等，因此研究初期多考虑是由于患儿消化道水电解质紊乱引起的该病，但后来通过对该疾病的不断探究，研究者们逐渐认识到HAEC可能是一种由于肠道发生机械性梗阻而引起的结肠炎症[4-6]。随着研究领域的拓宽及新的研究观点不断出现，多个研究结果均提示HAEC的致病与异常的肠道免疫、屏障功能、肠道菌群改变及肠道机械性梗阻等因素有着密切关联[5，7-8]。尽管学者们针对HAEC的病因等做了较为深入的研究，但对于该疾病发生、发展机制的了解仍十分有限，尚无哪一种学说能够完全阐述其发病机制。目前关于HAEC的诊断标准尚没有一个规范的共识，在临床诊疗中对于该疾病的诊断通常以疾病发生时的典型临床表现及病程的经过作为依据，诊断较为困难。该疾病发生于HSCR的整个患病周期，包括围手术期、肠造瘘后疾病恢复期等，是导致HSCR患儿死亡的主要原因[1-2]。

一、发病机制

1.肠道免疫功能异常：人体内广泛分布着淋巴器官，其中以肠道相关淋巴组织最为丰富[9]。对于HAEC重症病人，目前研究发现其体内存在一系列免疫功能退化的表现，其表现为胸腺衰退、脾脏淋巴细胞减少及B细胞的增殖障碍等，这些全身表现间接提示了人体内免疫系统功能的障碍和HAEC发病机制相关联[10-11]。

2.肠道屏障功能异常：微生物屏障、黏液屏障和肠道上皮细胞屏障共同组成了机体中最为重要且复杂的肠道屏障，这三种屏障相互作用、相互影响，当肠道中出现大量异常细菌或毒素时，三者共同抵御发挥保护作用。目前，在HAEC的研究中针对微生物方向，学者们利用基因检测等方法尽可能去寻找存在于消化道中的各种微生物群落，结果提示，HAEC发生过程中，当肠道微生物群落的多样性增加时[12]，便会伴随着肠道中益生菌的定植减少[12-13]，进一步研究发现，既往有过HAEC病史的患儿其肠道微生物群落也会出现类似的现象[14]。上述研究结果提示，患儿消化道微生物群落的分布平衡有可能与HAEC的发病有关[15-16]。人体肠道中的黏液层分为内层、外层，主要由黏蛋白构成，在一定程度上肠道的黏液层组成肠道的黏液屏障，对机体起到防御及保护作用，当黏蛋白的结构发生变化时，肠道黏液层甚至肠道黏液屏障的功能也会发生相应变化，进一步造成肠道中定植细菌的易位，增加诱发HAEC的风险[17-19]。上述提到肠道微生物群落分布的失衡，有可能是肠道发生炎症的基础，当人体肠道炎症发生时，可以测得肠道上皮细胞中IL-17的表达明显升高[20-21]，而这一改变有可能进一步加重肠道中的细菌易位及感染。

3.肠道菌群改变：人体肠道内定植着一定数量及种类的肠道菌群，随着机体的自我调节，人们与其相互作用、相互影响。肠道菌群的稳定状态，对于肠道发挥正常的免疫功能及稳定机体肠道内环境有着十分重要的意义。人体的大脑中枢系统、肠道神经系统等均可借由体液、免疫、内分泌等不同的方式来破坏肠道菌群的稳态，因此有学者提示HSCR疾病本身就能够导致肠道菌群的改变[17]。有研究发现HAEC患儿粪便中短链脂肪酸含量明显减少，间接说明HAEC患儿肠道菌群的菌谱及代谢等功能有可能受到影响发生了变化[22]。上述研究的发现与HAEC疾病发生前检测得出肠道菌群中益生菌数量减少的现象保持一致[23]。而后随访HSCR患儿在HAEC发病前后粪便菌落种类的差异，发现在HAEC疾病发生的不同阶段，患儿粪便中的菌落种类及菌谱也同时发生一定程度的变化[24]。

4.肠道机械性梗阻：肠管远端出口形成梗阻通常可以导致HAEC和便秘的发生，常常被认定为是发生粪便污染的其中一个原因。肠道蠕动功能受病变区域残留肠段的拖出、手术后术区吻合口形成狭窄、肛门内括约肌功能障碍、肠管拖出部分缺血以及结肠神经节细胞变异的影响，大便长时间存积于病变肠段，使得部分菌群发生大量增殖，进一步导致肠道菌群发生紊乱，肠壁黏膜也因此受到相应损伤[25-26]。故而可以通过以上证据进行解释，目前对于结肠炎患儿的诊疗方案，依旧使用了手术后常规给予患儿术后扩肛治疗，以期避免相应术后并发症的发生[27-28]。

二、HAEC的治疗

1.保守治疗：治疗的关键在于液体复苏、胃肠道减压以及抗生素治疗。抗生素的使用应根据小肠结肠炎发作时的不同程度进行选择。应尽早开始温盐水保留灌肠，每日多次灌洗，可根据患儿年龄选择可以承受的相对大管径的橡皮软管，可于管道侧面开多个侧孔，更便捷的引出肠道灌洗内容物。初次灌肠可多次，患儿耐受的情况下可以尽可能使灌肠内容物清亮，第二日继续给予温生理盐水保留灌肠，每日往复直至患儿症状明显缓解。对于初始症状较重者，最开始几次灌肠一般仅行清洁灌肠，不做保留灌肠，尤其是新生儿肠壁薄弱，若初期直接使用保留灌肠，肠道未予适应，便会增加新生儿肠道穿孔的机会，导致相应并发症的发生[29]。肠道拖出术后给予扩肛，可以有效预防吻合口发生狭窄，即使术后未予规律扩肛，形成狭窄环，扩肛治疗依旧可以预防早期狭窄进一步进展至晚期狭窄，同时规律扩肛也可以起到比较好的减压作用，预防肠道内高压所致相应并发症的发生[30]。

2.造瘘手术：当疾病进展出现败血症，导致患儿发生严重的HAEC，即对液体复苏、胃肠减压、抗生素对症治疗及扩肛物理支持治疗反应差的病例类型时，可综合患儿整体情况，给予肠造瘘手术，特别是首次发病就出现败血症及严重小肠结肠炎的新生儿患儿。若此类患儿仍按照治疗步骤给予保守治疗，可能造成新生儿症状加重。我们需要注意的是，患病儿童的不适症状一定会因肠造瘘术得到不同程度的改善，患儿的生活质量也会因此提升，但这并不意味着行肠造瘘术的所有患儿都能够根治HAEC[29，31]，例如HSCR患儿合并有发育障碍性疾病时，即使给予外科干预行肠造瘘术，术后HAEC亦可反复发作[29,32]。

三、总结

关于HAEC的发病机制，目前虽然有着各种各样的研究，也取得了一定的进展，但是我们对于HAEC的发病机制仍然有许多地方不曾了解。基于目前的研究结果，并没有何种学说能够完全解释清楚HAEC发生的原因，当前的主张认为，肠炎发生最有可能与异常的肠道免疫、屏障功能、肠道菌群的改变及肠道机械性梗阻等因素有关，故一线临床对其的诊断与治疗仍然是较大难题。我们现阶段治疗的侧重点在于早期发现疾病并对其做出诊断，同时予以相应的对症治疗，避免肠炎的进一步进展。胃肠减压、依病情轻重选择抗生素的使用、肠道保留灌洗仍然是急性期肠炎的治疗重点，对于反复发作的HAEC患儿，在临床诊疗过程中排除其他器质性疾病的基础上，必要时可给予患儿外科手段干预其疾病进展，如行肠造瘘手术，但术后并非一劳永逸，我们依然难以完全避免肠炎的再次发生。目前的治疗虽然能够改善患儿部分症状，但其仍然是停留在对症处理的治疗水平上，更加系统、全面的诊疗方案仍旧有赖于诊断标准的统一制定及发病机制的明确研究。