PET及PET/CT在乳腺癌骨转移早期诊断中应用的研究进展

王禾，张亚男

(东南大学附属中大医院 乳腺病中心，江苏 南京 210009)

据2020年12月世界卫生组织国际癌症研究机构发布的最新版癌症负担数据[1]，在全球范围内乳腺癌发病率已超过肺癌成为了人类第一大癌。中国乳腺癌的抗癌防治同样极为严峻，乳腺癌新发病例数位居第四，仅次于肺癌、结直肠癌和胃癌。大部分乳腺癌患者首诊时就已发生了远处转移。即使是早期乳腺癌，患者体内仍可能存在低水平的循环肿瘤负荷，成为日后肿瘤复发的引线。骨是发生乳腺癌转移的最常见播散部位，尸检显示所有因乳腺癌死亡的患者中约74%存在骨转移灶[2]。因此，无论对早期还是进展期乳腺癌，尽早发现骨转移对明确肿瘤转移分期、调整治疗方案及改善带瘤患者治疗预后都有极为重大的意义。

乳腺癌骨转移中，医学影像检查发挥着无可替代的作用。随着近30年临床影像的长足发展，使得乳腺癌骨转移的检出率不断提高。发射计算机断层扫描(emission computed tomography,ECT)技术则因其在骨显像方面的优势成为肿瘤骨转移的首选筛查方法之一[3]。ECT是一个广义上的概念，事实上所有通过核素发射的射线进行计算机断层扫描的影像检查手段均可成为ECT。ECT实际上又包括两大类设备即SPECT(single photon emission computed tomography)和正电子发射计算机断层显像(position emission computed tomography,PET)。SPECT是将γ射线的放射性核素作为发射体的设备，中文名为单光子发射型计算机断层显像[4]。当时PET技术起步较晚，国内并未引进，因此很多医务工作者习惯上将SPECT和ECT两者视为同一个，但这是不严谨的。本研究所讨论的ECT均为SPECT。而最具有划时代意义的PET/CT检查的应用，更使得肿瘤微小转移灶无处遁形。然而，临床医师在乳腺癌患者回访及乳腺癌骨转移的筛查中对PET骨扫描和PET/CT的使用存在着部分不尽如人意的地方[5]。现就PET和PET/CT对乳腺癌骨转移诊断的价值进行文献复习探讨，为今后的临床诊断提供一定的参考依据。

1 传统影像学检查的优点和局限性

乳腺癌骨转移一般为多发，受椎旁动脉系解剖因素的影响，最常见骨转移部位为椎骨、骨盆及股骨等，罕见瘤细胞直接穿透乳房脂肪组织造成肋骨、胸骨的浸润转移。影像学检查对乳腺癌骨转移的重大作用无可非议，但均有其各自的局限性和不足之处。骨骼X线平片并不是早期发现骨转移的准确工具，因为只有当骨中的钙流失至少为30%～50%时，才能发现病灶[6]，因此医师和患者的接受度均不高。相较于X线平片，CT检查具有极高的分辨率，甚至在患者发生肿瘤占位性骨破坏前就可显示细微的骨髓转移。同时CT在引导占位穿刺活检及评价治疗效果反应也显著优于X线平片。但当涉及骨质疏松或退行性关节病与骨转移瘤的鉴别诊断时，CT检查常显示不出差异，鉴别诊断价值有限。同时由于其辐射量较大，CT检查通常只进行局部扫描，目前尚无将CT全身扫描作为乳腺癌骨转移筛查的指南推荐。骨扫描(bone scanning，BS)由于其高灵敏度及相对较低的成本，已被广泛应用于骨转移的检测。尽管BS在评估骨骼系统方面的优势已被充分证实，但它的特异性易被良性过程如骨关节炎、骨折和炎症降低。

2 PET在诊断乳腺癌转移中的价值

PET是一种非侵入性技术，主要依靠组织的葡萄糖代谢特性来诊断疾病。李龙均等[7]报道，在32例乳腺癌患者中18FDG- PET比Tc- 99m MDP骨扫描检测到更多的病变。提示18FDG- PET比Tc- 99m MDP骨扫描对于乳腺癌患者的骨转移检测更为准确。因此，葡萄糖代谢过程的评估可能是鉴别良恶性骨病变的有力工具[8]。

然而PET存在假阳性结果，因为FDG在代谢活跃的组织中积累，其中也包括炎症和感染，而一些正常的高FDG摄取组织如某些肌肉也可能导致假阳性结果。同时18FDG- PET在检测成骨细胞转移瘤方面可能不那么敏感，尽管它在检测溶骨性转移方面更为敏感[9- 10]，这可能是由骨基质中嵌入的细胞密度低以及放射性吸收不同导致的。另外一个致命点在于PET对于解剖结构的显像较模糊，空间分辨率较低。在过往的多项研究表明，18FDG- PET检测乳腺癌骨转移的敏感性比SPECT低。当然，18FDG- PET检测乳腺癌骨转移效果明显较差的一个可能原因是溶骨性转移灶数量少。18FDG- PET对溶骨性转移骨显像优越，但未能检出成骨细胞转移。这些结果可能表明单纯溶骨性转移的乳腺癌并不常见。因此，相较于SPECT技术，PET并不是检测乳腺癌骨转移的首选方法。但值得注意的是，在过往的研究中，18FDG- PET和SPECT在特异性方面没有观察到统计学上的显著差异[11- 13]。18FDG- PET在乳腺癌骨转移检测中有一定的应用价值。然而，它的缺点是成骨细胞骨转移的显示率较低。不同于18FDG- PET，SPECT通过检测成骨细胞对肿瘤细胞破坏骨的反应以及伴随的血流量增加来识别骨转移[14]。与平面BS相比，SPECT成像可检测出20%至50%的脊柱病变。其诊断骨转移的敏感性为87%至92%，特异性为91%至93%。

3 PET/CT在乳腺癌骨转移诊断中的价值

因PET敏感性不高及解剖结构显示模糊的缺点，人们开始尝试将善于显示解剖结构和辨别软组织形态的CT与其结合，替代单纯的PET技术，从而获得更精确的PET解剖定位，直接反映骨骼疾病中PET的异常表达。根据国家综合癌症网的指导方针，PET/CT不适用于无症状的早期乳腺癌，也不适用于临床Ⅰ、Ⅱ期或可手术Ⅲ期乳腺癌的分期。然而，PET/CT与诊断性CT一起被推荐用于鉴别未被怀疑的区域性淋巴结疾病和(或)远处转移，以及在标准分期研究模棱两可或可疑的情况下，尤其是在局部晚期或转移性疾病的情况下。

随着影像技术的进步与发展，PET/CT技术也在应用中逐渐成熟了起来[15- 16]。Kumar等[17]再次回顾了近年来PET/CT在乳腺癌骨转移检测中应用结果，数据显示,其敏感性、特异性和准确性分别为93%、75%和87%。Tian等[18]对纳入22项研究结果(包括1 119例患者)的meta分析表明，PET/CT预测乳腺癌患者的敏感性和特异性分别为81.9%和79.3%。Rager等[19]对184例乳腺癌患者的meta分析结果显示，基于预测角度，PET/CT在乳腺癌患者诊断的敏感性和特异性分别为0.81和0.93。以上结果均提示，对于患有Ⅲ期疾病的乳腺癌患者，或标准分期研究不明确或可疑时，可考虑进行包括PET- CT在内的影像检查。

援引欧洲医学肿瘤学会(ESMO)乳腺癌临床指南，早期局部复发的检测和对侧复发的识别是这些患者监测的主要目标。相比之下，ESMO关于局部复发和转移性乳腺癌的指南以及NCCN指南表明，当传统的成像方法模棱两可或相互冲突时，PET/CT可用于确定复发部位。此外，这种成像方式可以提高孤立性局部复发和孤立转移病灶的识别[20]。根据组织学特征，乳腺癌的侵袭性与糖代谢直接相关。同样，浸润性导管癌类型、三阴性受体模式、Ki- 67升高和未分化组织病理学(G3)均与PET/CT上较高的F- FDG摄取相关。相反，在某些情况下，如正在进行的内分泌治疗、小的高度硬化性骨骼病变以及活跃复制细胞的比率低，PET/CT结果可能会出现假阴性。最后，PET/CT在肿瘤标志物水平较高的患者中的特异性相对较低，可能与骨退行性疾病、肺部炎症、重建伪影有关，尤其是在乳腺扩张器患者中，以及其他炎症，这些炎症是导致FDG假阳性的常见原因。

4 总 结

作为高危骨转移的癌种之一，乳腺癌的骨转移具有发生早、耐药性强、治疗棘手和预后不良等特点[21]。因此，骨转移的随访评估和早期治疗对提高患者术后放疗后管理、提升患者生存质量、改善患者预后，甚至达到肿瘤根治性目的等均具有重大意义。了解不同显像技术检测骨转移的优缺点，将有助于临床医生对乳腺癌患者的筛查和治疗计划。

当骨中的钙流失至少为30%～50%时，普通的X线平片才能发现病灶，故没有早期诊断价值。CT的优势在于其良好的解剖分辨率、软组织对比度和详细的形态。皮质骨和小梁骨成分都很清楚。因为CT显示转移瘤需要相当大的皮质破坏，所以这种技术在早期恶性骨受累中的敏感性相对较低。此外，在存在严重骨质疏松或退行性改变的情况下，皮质破坏可能尤其难以确定。CT对恶性骨髓浸润的评估并不敏感，但偶尔可能会鉴别，因为肿瘤细胞浸润的骨髓与正常骨髓相比衰减更为强烈。MRI对骨转移瘤的信号强度显示会随着肿瘤侵犯的部位及深浅而改变，同时正常的骨皮质与肿瘤侵犯骨皮质时的信号强度差异不大，这使得MRI在诊断发生在骨皮质上的骨转移瘤很难判断。相比MRI,ECT检查更加经济，同时也有着较好的诊敏感性及特异性。传统的ECT技术又称骨扫描、骨成像技术是检测乳腺癌患者骨转移最常用的成像方式之一，因为它能够以相对较低的成本评估整个骨骼。ECT被推荐用于有多个骨痛部位的患者，或是骨转移高危患者的远处分期。PET技术能显著提高骨转移的早期检出率，但PET反映的图像多为功能性显像，通过肿瘤细胞的高代谢或肿瘤组织的高血流灌注等指标来体现，因此对转移病灶的解剖学显像模糊。有时受到患者系统性疾病的影响，PET对转移病灶的检出率常不满足临床需求。PET/CT是医学影像和核医学结合的产物，标志着医学影像进入分子核医学时代。CT可以提供PET者获得的解剖信息而增加重要的信息[22]。许多良性病变的性质可以通过CT来判断，因此使用PET与CT混合系统可以克服PET的局限性。基于多项回顾性研究，对比PET/CT与ECT在检测乳腺癌骨转移方面的应用，PET/CT确实具有更高的特异性，可能比ECT能更好地作为一种确认性试验，并且更适合监测骨转移瘤治疗前后的变化。PET/CT技术的综合应用和融合将成为乳腺癌临床治疗的未来趋势。随着PET/CT发展，需要进一步的研究来确定最有效的成像方式来检测转移性乳腺癌，乳腺癌的治疗可以通过更高的个体化和精确性得到进一步发展。