山茱萸的资源分布及开发应用现状

叶小风， 范祥祯， 应智琦， 何祥玉， 程汝滨*

(1.浙江中医药大学 药学院， 浙江 杭州 310053； 2.遂昌县湖山林业工作中心站， 浙江 遂昌 323300)

山茱萸(CornusofficinalisSieb.et Zucc.)又名山萸肉、蜀枣、石枣、肉枣、萸肉、枣皮、药枣等，属于山茱萸科山茱萸属植物，入药部位为其干燥成熟果肉，甘肃、河南、湖南、山西和陕西等省为其主要产地[1]。山茱萸味酸涩，性微温，归肝、肾经，具有补益肝肾、涩精固脱等功效，临床上常用于治疗眩晕耳鸣、腰膝酸痛、阳痿遗精、内热消渴等症[2]。现代药理研究发现，山茱萸中含有山茱萸苷、熊果酸、马前素等药效成分，具有众多药理作用，如保护神经、抗氧化、保护心肌、调节免疫等[1]，具有较高的临床应用价值和广阔的发展前景。因此，对山茱萸的资源分布及现代开发现状进行总结，以期为其进一步开发利用提供参考。

1 资源分布

1.1 世界范围

全球范围内山茱萸科植物共14属，分布于东亚、中欧与北美，既有野生品种也有人工栽培品种。山茱萸属植物共4种，主要分布于北纬 33°～37°、东经 105°～135°的亚热带和温带交界处，如中国、日本、朝鲜等东亚国家[3]。

1.2 国内资源

山茱萸在我国呈不连续点块状分布，分布地域广阔，垂直分布范围为海拔250～1 300 m，最佳生长海拔高度为600～900 m[4-5]。我国山茱萸产自浙江、河南、安徽、陕西等11个省50多个县，集中分布于“两山加一岭”，即河南的伏牛山、浙江的天目山以及陕西的秦岭[6]。山西省阳城县、陕西、河南以及浙江是我国四大山茱萸产区。山西省阳城县是我国范围内最适合山茱萸生长的地方[5]。河南省的山茱萸分布居全国首位，所产果实以皮薄肉厚、色泽鲜艳、单果重而著称，种植面积可达1.3万hm2[7]。随着山茱萸需求量的提高，其产量也随之增加，目前全国山茱萸产出最高的地方为河南西峡县，其山茱萸可占全国产量的80%[8]。我国各个产地的山茱萸中，以浙产山茱萸质量最好，而浙江省山茱萸主产地又以淳安、桐庐、临安等地较为闻名[9]。其中杭州市淳安县临岐镇野生中药材资源丰富，具有悠久的中药材种植与交易历史，被誉为“浙江省山茱萸之乡”，其种植山茱萸的历史可追溯到汉代。早在1958年，萸肉就被当作淳安县的名贵药材进行销售[10]。目前，山茱萸为“淳六味”(山茱萸、覆盆子、前胡、黄精、重楼、三叶青)之一，是淳安县的重点发展品种。2017年初淳安县山茱萸的种植面积已超过1 333 hm2，呈稳步增长的趋势[11]。虽然淳安县的山茱萸产业发展前景广阔，但目前仍存在特色中药材影响力不足、种植主体老龄化严重、管理不规范等问题[11]。经过长期的栽培驯化，山茱萸的生长范围有了较大突破，可以在海拔1 060 m以下不同坡向的地理条件中生长，并能忍受41.9℃的高温以及抵抗-20.1℃的短期低温而不受到伤害。随着山茱萸经济价值的不断提高，近年来，四川、湖北、山东、河北等10多个省，80多个县也开始引进发展山茱萸[12]。

2 化学成分

山茱萸中的化学成分主要有环烯醚萜及其苷类、三萜类、黄酮类、鞣质、有机酸、多糖等，而环烯醚萜是山茱萸中的特征性成分，亦是山茱萸中含量最高的成分[1]。

2.1 环烯醚萜苷类

环烯醚萜苷类既是山茱萸中的特征性成分，又是山茱萸中含量最丰富的分类群。目前，山茱萸中的环烯醚萜苷类成分主要有马钱苷(Loganin)、7-去氢马钱苷(7-ketologanin)、7-O-丁基莫诺苷、10-羟基戟叶马鞭草苷、β-二氢山茱萸苷(β-dihydrocornin)、山茱萸新苷、莫诺苷(Morroniside)、獐牙菜苷等[2]。

2.2 黄酮类

山茱萸中的黄酮类成分种类少、含量低，目前已被文献报道的主要有槲皮素、山柰酚、异槲皮苷等[2]。

2.3 有机酸类

山茱萸的果肉中含有熊果酸、2α-羟基熊果酸、齐墩果酸、没食子酸、苹果酸、酒石酸、原儿茶酸、3,5-二羟基苯甲酸、维生素A、5-羟甲基糖醛、5,5-二甲基糠醛醚以及β-谷甾醇[2]。

2.4 鞣质类

山茱萸的果肉中含有水杨梅素D、山茱萸鞣质1(即异诃子素，又名菱属鞣质)、山茱萸鞣质2(即新唢呐草素Ⅱ)、山茱萸鞣质3(即新唢呐草素I)等11种鞣质，包括4种没食子酸鞣质和7种鞣花鞣质[2]。

2.5 其他化学成分

有文献报道[2]，山茱萸中存在单咖啡酰酒石酸单甲酯(Caftaric acid Monomethyl ester)和阿糖苷Ⅱ5-羟甲基-2-糠醛(5-hydroxymethyl-2-furfural)等成分。

3 药理作用

山茱萸药理作用广泛，主要起到保护神经、抗氧化、保护心肌、调节免疫、抗肿瘤等作用，另外还有降血糖、对抗骨质疏松等其他作用。

3.1 神经保护

研究表明，山茱萸中的环烯醚萜苷类(CIG)具有神经保护作用，其作用机制可能为提高BDNF表达、调节信号通路、减少tau蛋白过度磷酸化、降低脑内Aβ沉积等，并且山茱萸的神经保护作用为其临床上治疗阿尔茨海默病(AD)和痴呆方面疾病提供了可能。李雪莲等[13]发现，CIG能够改善AD的学习记忆障碍，产生神经保护作用，其作用机制可能与激活 PI3K/AKT 信号通路，抑制 GSK-3β活性降低tau蛋白过度磷酸化有关。李雅莉等[14]也发现，CIG可以减少APP/PS1/tau三转基因(3×Tg)模型小鼠脑内Aβ沉积，抑制tau蛋白过度磷酸化，恢复BDNF的脑内表达以及保护神经元，从而对AD产生一定作用。研究结果显示[15]，CIG能够通过保护神经元和促进胆碱乙酰基转移酶(ChAT)的表达改善血管性痴呆(VD)大鼠的认知功能障碍，提高VD大鼠的学习记忆能力，为临床上治疗VD提供了参考。

3.2 抗氧化

研究表明[16]，山茱萸具有抗氧化活性。冀麟麟等[16]为明晰山茱萸中具有抗氧化活性的具体成分，从山茱萸的乙醇提取物中分离得到了5个化合物，并且其中的3种成分为首次从山茱萸中分离得出。通过抗氧化活性筛选发现，有3种化合物具有一定的抗氧化活性，且化合物3-O-咖啡酰奎宁酸甲酯具有最强的抗氧化作用。表明，山茱萸中除含量较大的马钱苷和莫诺苷以外，还存在其他具有较好抗氧化活性的化合物，为深入研究开发山茱萸的抗氧化活性提供参考。

3.3 心肌保护

陈克芳等[17]在前期研究中发现，山茱萸总苷具有保护心肌细胞的作用，但具体机制尚未阐明。进一步的研究表明，山茱萸总苷可以通过抑制caspase-9表达，阻断心肌细胞凋亡线粒体信号通路起到阻止心肌细胞的凋亡，从而保护心肌细胞的作用[18]。陈丹等[19]也通过研究发现，山茱萸总苷及山茱萸多糖具有改善急性心肌梗死(AMI)大鼠病理变化，保护心肌细胞线粒体的作用，其机制可能与调节GSK-3β信号通路有关。

3.4 调节免疫

研究表明，山茱萸总苷具有较强的免疫调节作用，是山茱萸免疫抑制作用的主要有效部位[20]。张荣博等[21]利用试验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型大鼠发现，山茱萸新苷能够改善EAE大鼠的神经功能缺损症状，抑制免疫细胞浸润EAE模型大鼠中枢神经系统VCAM-1 mRNA及蛋白质的表达，其机制可能与山茱萸新苷抑制NF-κB的活性，从而阻滞中枢神经系统表达VCAM-1有关，但仍需进一步研究证明。在探讨山茱萸中的莫诺苷对小鼠T细胞功能的影响过程中，吴仪等[22]证实了莫诺苷具有促进小鼠T细胞分化的作用，可以推动活化T细胞向Th1、Th2、Treg分化，增强CD25活化标志和T细胞增殖标志Ki67，显著上调β-连环蛋白的表达。

3.5 抗肿瘤

山茱萸可以通过诱导细胞凋亡、干扰细胞周期分布、机体免疫调节等途径发挥抗肿瘤作用，其对肝癌和肺癌均具有抑制作用。研究证实[23]，山茱萸多糖可以通过调节荷瘤小鼠的免疫状态抑制肿瘤生长，其机制与改善外周血中CD4+/CD8+细胞的失衡状态和调节IL-2、IL-4的表达水平有关。贾羲等[24]发现，山茱萸提取物浓度和其对Lewis肺癌细胞的抑制作用之间存在剂量依赖关系，高浓度的山茱萸提取物可以明显抑制Bcl-2蛋白表达，促进Bax和p53蛋白表达，由此得知，山茱萸可能通过诱导癌细胞凋亡、干扰细胞周期分布发挥抗肿瘤作用。此外，也有学者用MTT法监测山茱萸多糖对人肝癌HepG2细胞增殖的影响，证实了山茱萸多糖能够抑制人肝癌HepG2细胞的生长[25]。

3.6 其他

山茱萸还具有降血糖、保护肝脏、抗骨质疏松等作用。范思思等[26]发现，山茱萸总萜(TCF)可以显著抑制葡萄糖的体内吸收，促进葡萄糖的利用，其能通过非胰岛素依赖途径发挥降血糖作用，但具体的降糖机制尚不清楚。研究表明[27]，山茱萸果肉、果核和全果的提取物对醋氨酚所致急性肝损伤模型小鼠均有一定的肝保护作用，其中果核提取物的保肝作用最佳，其可能是通过抗氧化应激反应实现肝脏保护，为山茱萸在保肝方面的开发利用提供参考。李绍烁等[28]在TRPV6、TRPV5通路的基础上探究山茱萸总苷抗骨质疏松的作用机制，表明不同剂量的山茱萸总苷均能提高骨质疏松大鼠的骨密度，并且其可能通过调节骨质疏松大鼠骨组织TRPV6、TRPV5通道蛋白的表达，改变二者的比值达到调节骨代谢，对抗骨质疏松的目的，也提示了山茱萸在防止骨质疏松症方面具有广阔前景。

4 现代开发与临床应用

随着科技进步，对山茱萸的应用不再局限于将其作为传统中药饮片生产，目前对山茱萸的综合利用主要集中在中成药、保健品和化工原料开发等方面[29]。1) 山茱萸可与其他药物配伍应用于临床，如其可用于六味地黄丸、金匮肾气丸、知柏地黄丸等的配伍；2) 山茱萸可作为中成药的生产原料；3) 山茱萸可用作保健产品的开发，如山茱萸保健醋饮料和山茱萸口服液等；4) 从山茱萸果核中提取鞣质类物质用于皮革工业。

山茱萸具有多种药理活性，临床应用十分广泛，常用于治疗糖尿病、高血压和冠心病[1]，周秋兰[30]用自拟山茱萸汤治疗颈椎病(椎动脉型)110例，取得了总有效率95.4%的良好效果。李林等[31]在六味地黄汤的基础上重用山茱萸，并配合使用适宜冬虫夏草组方，治疗乙肝相关性肾炎，总有效率为74.9%，表明上述治疗方法疗效较好。

5 展望

山茱萸作为我国一味名贵的中药材，有效成分和药理作用众多，在临床应用上具有极高价值。浙江是山茱萸主产区之一，浙产山茱萸品种好、质量佳，发展前景广阔。目前，山茱萸的化学成分分析及药理作用探究等方面取得了许多成果，但仍有众多的有效化学成分尚未分离鉴定出，部分药理作用的具体机制尚未阐明，还有待进一步探索。后期应加大科研投入力度，加强对山茱萸的基础研究，提高规模化生产，选育优良品种，延长产业链，促进山茱萸产业现代化进程，提升浙产药材的竞争力。