β-淀粉样蛋白与脑血管疾病的相关性

刘贝贝,曹文慧,吴艳艳,张鑫淼,邝笑笑,康婷婷,鞠 琦,韦东瑶,祝传禛,杨印东

(1.牡丹江医学院，黑龙江 牡丹江 157000；2.牡丹江医学院附属红旗医院神经内科)

β-淀粉样蛋白( β-amyloid protein，Aβ) 是跨膜糖蛋白β-淀粉样前体蛋白(β-Amyloid precurrsor protein,β-APP)水解的不可溶的、具有毒性的片段[1-2]。体内Aβ的生成和清除在内环境稳态下基本保持相对平衡，但当这种动态平衡被打破时，Aβ会在体内累积，从而引发一系列神经毒性作用[3]。目前研究证实在脑血管病患者的血清中Aβ也发生了异常变化，考虑其可能参与到脑血管疾病的相关病理机制中。

1 Aβ的来源及清除途径

Aβ是β-APP水解形成的一条氨基酸多肽链，最常见的是Aβ40、Aβ42两种形式[4]。β-APP水解包括非淀粉样途径(α途径)和淀粉样途径(β途径)，在β途径中，β-APP会生成不可溶的、具有毒性的片段即Aβ[5]。Aβ可由机体的多种细胞产生并分泌到细胞外，在血液、脑脊液与脑间质液之间循环，在低氧等病理状态下，Aβ单体生成增加，在体内可自发聚集，形成的寡聚体或多聚体可增强神经元的毒性作用[6]。

脑内对于Aβ的清除机制主要包括Aβ降解酶降解、细胞吞噬和血脑屏障(Blood-brain barrier，BBB)转运出脑三种途径，其中BBB对Aβ在脑内的积累发挥着关键作用。正常生理环境下，BBB在Aβ在血液和脑组织的分布中扮演了重要的角色。有研究指出BBB内外侧存在LRP-1、P-gp、RAGE等多种受体或载体，它们分别介导Aβ在脑间质液和血液之间转运通路[7]。

2 Aβ的神经毒性作用

2.1氧化应激 Whitehead[8]等人指出Aβ可以与补体、星形胶质细胞及小胶质细胞相互作用，促进肿瘤坏死因子-α，IL-1、IL-6，一氧化氮(NO)的释放引起炎症反应。大脑是一个含脂量高、细胞氧代谢能力强，但抗氧化能力弱的组织，故而容易受到氧化应激的影响。Kontush[9]等人在研究中表明Aβ的前15个氨基酸中包含一些金属结合位点，Aβ可通过一系列还原结合反应形成羟自由基，同时从邻近的脂类或蛋白中提取质子，生成脂质过氧化物和碳基化合物，而被氧化的脂质进一步攻击正常细胞膜，产生更多的自由基，形成恶性循环，最终导致大量神经元缺失并损害脑功能[10-11]。

2.2细胞凋亡 细胞凋亡是指机体细胞的一种程序性死亡，但若细胞凋亡数量增加，也会引起相关疾病的发生，如心肌细胞的缺血-再灌注损伤、神经变性疾病。Terry[12]曾指出Aβ具有神经毒性作用，可通过清道夫受体、晚期葡萄糖终末产物受体的作用，参与神经元细胞凋亡的过程。在Loetscher[13]及Gervais[14]等人在研究中发现，在急性、兴奋性、毒性或缺血性脑损伤后，Caspase-3(一种典型的促凋亡执行蛋白酶)可通过作用于体内海马神经元中β-APP胞质尾部的位点，使β-APP发生裂解生成具有神经毒性的Aβ，Aβ成为细胞凋亡的一种信号，其大量聚集可加速细胞的凋亡。

2.3血管功能障碍 Aβ可以通过对多种神经递质及血管壁细胞的调控，参与血管的收缩功能，导致脑血流量减少、灌注不足和缺血。薛寿儒[15]等人通过小鼠活体实验表明Aβ可以通过内皮细胞和平滑肌细胞的长短期作用收缩外周微血管，当Aβ浓度升高后，会导致去甲肾上腺素或其他内源性收缩活性物质收缩血管作用增强，以及减少乙酰胆碱等血管舒张剂的释放，从而增加大脑对缺血性损伤的敏感性，导致神经元缺血死亡[16-17]。此外，Aβ还参与薄壁组织以及血管中的淀粉样蛋白沉积，进一步导致血管腔狭窄，影响血液流动[18]。

3 Aβ与脑血管疾病的关系

3.1Aβ与脑淀粉样血管病的相互作用 脑淀粉样血管病(Cerebral amyloid angiopathy，CAA)的特征是Aβ在脑膜和皮层血管中的沉积，Aβ在血管中沉积会损害血管壁，导致BBB的泄漏，血管阻塞或破裂，并导致出血和脑血流量减少，从而对血管完整性和认知功能产生负面影响[19]。有研究表明在80%以上的阿尔兹海默症患者中可以观察到Aβ在脑血管壁中的沉积[20]，是临床上老年人反复多发脑叶出血性卒中[21]、缺血性卒中以及卒中后认知障碍[18]的主要原因。同时血清中Aβ的高水平与急性脑出血患者的不良功能预后明显有关[22]。并有研究表明，脑脊液中的Aβ可以作为CAA病理学的临床前生物标志物[23]。

3.2Aβ与脑卒中的相互作用 Aβ是对血管收缩具有较强的调节作用，血管收缩使脑血流减少，进一步导致脑组织缺血缺氧，而脑组织低氧状态的同时又促进了Aβ形成。但在缺血性脑血管病的不同时期，患者血清中Aβ的含量却又出现不同的变化。有实验证实，在脑梗死患者的急性期，血清中的Aβ异常升高，且与患者的90天功能预后、NIHSS评分和梗死体积具有相关性，可能参与缺血后的损伤机制[24]。但又有实验证实在脑组织缺血后的7天，血清中Aβ的含量却出现显著下降，对于脑缺血后不同时期Aβ水平的波动可能和神经炎性细胞如小胶质细胞和巨噬细胞的变化有关[25]。

3.3Aβ与脑小血管病的相互作用 脑小血管疾病(Cerebral small vessel disease，CSVD)在神经影像学中经常表现为脑白质高信号、腔隙性脑梗死和微出血，并且被认为是痴呆发展的最重要血管促成因素。有研究表明，血清Aβ的水平可用作为其早期生物标志物，Aβ的病理学与CSVD的发展和进展关系密切[26]。有几种机制可能解释血清Aβ水平与CSVD之间的关联。首先，血清Aβ可能增强内皮依赖性血管收缩，导致脑组织灌注不足，继而可能导致脑白质高信号和腔隙性脑梗死[27]。其次，脑组织血流灌注不足又会促进Aβ的过度产生并分泌到循环中[28]。第三，Aβ的相对过量产生可能会导致Aβ在小动脉介质中的积累增加，从而削弱血管壁作用并导致微出血的发生[29]。第四，CSVD可能因为血管周围清除率受损而影响血浆淀粉样蛋白水平，从而导致血管淀粉样蛋白沉积和血清Aβ水平的升高[30]。

4 展望

在脑血管疾病中，无论大血管病变或是小血管病变，亦或是出血性或缺血性病变，均会出现Aβ水平的改变，这表明Aβ在脑血管疾病的发生发展中发挥了重要的作用。在过去很长一段时间中，PET Aβ成像和高强度磁共振成像用于早期Aβ沉积的检测，同时较多研究试图通过不同通路或途径干预Aβ的产生、转运、沉积与清除。

有研究表明应用程序二聚体调制器，可能是减少Aβ产生的可行方法[31]。也有人提出在CAA中Aβ的沉积来自脑脊液，因此可以在脑脊液层面进行Aβ转运途径的操纵[32]。而在Aβ沉积方面，Saito等[33]通过对Taxifolin处理过的CAA模型小鼠中Aβ的溶解度和寡聚化进行研究，发现Taxifolin可以抑制Aβ低聚物的形成。同时Austin[34]在内皮NO部分损失的临床模型中发现Aβ40在微血管组织内更易形成积累，那么脑血管内皮和平滑肌细胞中NO信号传导通路的激活有望在预防和治疗CAA中提供新的治疗方法。

另有研究表明可通过乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂以及相关免疫调节通路阻断Aβ的积累，从而减少淀粉样沉淀[35]。目前已有一项随机、双盲、安慰剂对照的2a期临床试验指出，对老年痴呆患者进行Aβ的免疫接种，可能具有长期的功能益处[36]。Sutphen等[37]曾通过对志愿者进行多导睡眠监测和腰椎穿刺，发现慢波睡眠活动的时长与脑脊液中Aβ含量呈负相关。同时Ju等[38]也研究发现慢波活动中断会急剧增加Aβ的水平。可见慢波睡眠活动时间的延长对于Aβ的清除可能扮演非常重要的角色。

那么是否可以通过相关通路的干预、改变慢波睡眠时长、免疫接种或者其他方式影响Aβ的循环，从而在临床工作中带来福音，还有待进一步的研究，但这可能为脑血管疾病的预防、临床治疗、预后等方面提供新的思路。