中轴型脊柱关节炎的诊疗进展

王健雄 徐胜前

脊柱关节炎(SpA)分为中轴型SpA(axSpA)和外周型SpA。axSpA包括强直性脊柱炎(AS)和放射学阴性的中轴型SpA(nr-axSpA)，主要表现为炎性腰背痛、影像学骶髂关节炎等。1900年首次有学者提出AS的概念。1984年，由于时下纽约标准在临床症状上缺乏足够的特异性和敏感性，Linden等[1]率先提出根据罗马标准修订纽约AS标准，经过这一步举足轻重的修订后，AS纽约标准沿用至今。随着对疾病认知增加，此标准不再能够完全涵盖这一疾病，1990～1991年欧洲脊椎关节病研究小组(ESSG)和Amor标准就处于影像学改变前的疾病状态提出了新术语—nr-axSpA[2-3]。随后国际脊柱关节炎专家评估协会(ASAS)分别于2009年、2011年发表axSpA分类标准和外周型SpA(包括银屑病关节炎、炎症性肠病性关节炎、反应性关节炎、幼年脊柱关节炎等)分类标准[4-5]。2015年美国风湿病学会(ACR)、美国脊柱炎协会(SAA)及脊柱关节炎研究治疗网络(SPARTAN)发表关于AS和nr-axSpA治疗建议[6]，并于2019年进行了更新。2019年指南对2015年指南提出的20个临床问题进行了文献回顾和更新，又提出了26个新临床问题(包括治疗目标、影像学、最新的治疗药物如苏金单抗、伊西贝单抗、托法替布、生物类似物、生物制剂减停药物)共86条推荐意见，其中包括AS 5项51条推荐和nr-axSpA 4项35条推荐，其在新兴治疗药物、治疗策略、影像学应用等方面提出了新的建议[7]，本文将从多个角度进行解读。

一、诊断进展

1.确诊标准：目前，axSpA的分类标准依照2009年ASAS发布的axSpA分类标准，AS诊断标准沿用1984年修订的纽约标准[1-4]。

2.疾病活动的评估：建议定期通过AS疾病活动评估量表、C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)监测疾病活动度，对于活动度不确定的患者，有条件者推荐使用脊柱或骨盆MRI评估疾病活动度。但T2T(treat to target)策略不应以强直性脊柱炎疾病活动评分(ASDAS)<1.3或2.1为目标，更推荐结构评估结果作为治疗目标。

3.影像学进展：影像学的应用对中轴型SpA的诊断和病情评估及治疗预测非常重要。

(1)X线：X线骶髂关节炎仍是AS确诊的必备条件，而改良的Stoke强直性脊柱炎脊柱评分(mSASSS)通过颈椎、腰椎侧位X线片评分总和评估影像学进展[8]，是最常用的放射学进展评价方法。确诊后，对于接受任何治疗的活动期/稳定期nr-axSpA患者，有条件者不推荐进行重复规律X线评估。指南认为无明确证据表明定期脊柱X线检查与患者获得更好预后相关，故不建议重复X线检查作为预后评价标准。

(2)MRI：MRI不仅是唯一能显示骨髓炎症水肿的影像学检查，更是axSpA诊断的主要标准之一。特别是在早期病变中，常观察到多个病灶的大片骨髓水肿(BME)、骨侵蚀、硬化、脂肪沉积。在强调骶髂关节MRI重要性的同时，其临床挑战不可忽略——阅片需结合病史。研究发现约20%～30%正常人会出现骶髂关节BME[9]。Weber等[10]约在30%～41%运动员骶髂关节MRI检查中观察到类似于骶髂关节炎的骨髓水肿，位置多见于髂骨底部和髂前上棘前部，水肿范围延伸>1 cm，但无AS临床特征。Agten等[11]在30例产后女性的骶髂关节MRI检查中观察到63.3%的受试者存在BME。可见单纯骶髂关节炎症水肿对于诊断AS的敏感性较高，但特异性不够。Baraliakos等[12]对300例临床可疑axSpA的患者进行全套MRI检查[包括短时反转恢复(STIR)序列、T1加权]，由风湿科和影像科专家共同对结果进行解读，结果发现敏感性最高的是BME(72.5%)和骨硬化(81.7%)，特异性最高的是骨侵蚀(88.8%)和脂肪沉积(89.3%)，而BME并存骨侵蚀的组合(86.5%)比BME合并(或)任一慢性病变具有更高的诊断预测价值。由此可见，MRI显示急性病变(BME)合并慢性病变(骨侵蚀)能提高单纯BME对于诊断AS特异性，具有更高的诊断价值。

2019年ASAS MRI工作组也对MRI骶髂关节炎诊断标准给出了全新定义[13]。axSpA活动性病变新定义为同一位置连续3层(敏感性100.0%，特异性94.8%)或任意位置≥4个骶髂关节象限BME(敏感性100.0%，特异性96.3%)诊断axSpA的阳性预测值≥95%。同时首次对典型的axSpA骶髂关节MRI结构改变作出定义：(1)同一位置骨侵蚀(≥连续2层图像；敏感性83.0%，特异性95.0%)，任何位置的骨侵蚀(≥3个骶髂关节象限；敏感性90.0%，特异性95.8%)；(2)同一位置脂肪病变(≥连续3层图像；敏感性52.0%，特异性97.5%)，任何位置脂肪病变(≥5个骶髂关节象限；敏感性62.0%，特异性97.5%)；(3)深部脂肪病变(深度>1 cm；≥2个骶髂关节象限；敏感性55.2%，特异性95.8%)，诊断axSpA的阳性预测值均≥95%[14]。MRI特征包括：(1)对自由水敏感的T2W序列上存在BME，如STIR和T2脂肪抑制。或T1W序列骨髓造影增强，如T1FS post-Gd。BME在STIR图像上表现为高强度信号，在T1图像上通常表现为低强度信号。MRI增强 T1加权脂肪饱和图像(T1 post-Gd)高强度信号可反映血管扩张，提示骨炎。骶椎间孔骨髓信号为骨髓正常信号的分配提供了参考；(2)炎症必须清楚地存在和局限于典型的解剖区域(软骨下骨)；(3)MRI表现一定要高度提示与SpA相关。不过，MRI上炎症变化的程度可不与治疗反应平行，炎症位置也可能与疼痛位置不相关[15]，炎症水肿部位、范围是判断病变处于活动期与相对静止稳定期的关键，MRI是AS尤其是其早期诊断中极其重要的检查手段。

总而言之，更新的指南再次强调影像学是诊断、指导治疗的关键工具。不建议规律通过X线检查检测脊椎病变进展。MRI可评估疾病活动性，也是诊断nr-axSpA的关键，对疾病活动性不明确者，有条件者推荐脊柱或骨盆MRI检查。但不建议对明确疾病活动期/稳定期患者进行规律MRI评估。虽然CT较X线对骶髂关节炎有更高的敏感性，尤其是反映骨侵蚀、骨硬化，不过此次更新并未提供高质量证据。

二、治疗进展

近年来，治疗axSpA的新药物层出不穷，2019年ACR/SAA/SPARTAN更新指南针对新老药物的治疗选择作出了明确推荐。非甾体抗炎药(NSAIDs)仍是第一选择，需全程、规律、足量使用。对NSAIDs治疗后病情仍然活动的患者，生物制剂治疗优于小分子药物，改变病情抗风湿药(DMARDs)首选肿瘤坏死因子-α抑制剂(TNFi)，对于TNFi原发性失效及存在明确禁忌证患者，推荐白细胞介素(IL)-17抑制剂司库奇尤单抗(SEC)或依奇珠单抗(IXE)治疗，其次可选择托法替布，仅在并存外周关节表现时选用柳氮磺吡啶治疗。axSpA炎症活动发生在结构改变之前，且与新骨形成相关，故应规律监测多种炎症指标，由于与骨破坏相关，骨密度应纳入检查，X线、MRI有条件者不必规律监测。指南对不同疾病阶段的治疗作出以下推荐。

1.AS活动期：对于疾病活动的患者，一线治疗强调全程、规律、足量NSAIDs使用，可配合适当主动物理治疗干预。推荐中仅在外周关节突出受累或无中轴受累时考虑联用柳氮磺吡啶或甲氨蝶呤治疗，糖皮质激素有条件的推荐进行局部注射治疗。生物制剂应先于小分子口服药、DMARDs使用，一线药物首选TNFi，其疗效已在24项随机对照研究中得到证实[7]，关节炎症指标和影像学表现均得到明显改善，其中赛妥珠单抗在1项随机对照试验(RCT)中被证实，依那西普在8项RCT和1项队列研究中被证实，戈利木单抗在4项RCT中被证实，英夫利昔单抗在6项RCT中被证实。大多数研究结果显示，TNFi部分达到AS疗效评价20%改善程度(ASAS20)和AS疗效评价40%改善程度(ASAS40)，且于ASDAS、Bath强直性脊柱炎疾病活动指数(BASDAI)、Bath强直性脊柱炎功能指数(BASFI)、疼痛、视觉模拟评分(VAS)改善方面具有统计学意义[16-18]。因此，指南推荐对于NSAIDs治疗疾病仍然活动的患者，强烈推荐使用TNFi。

生物制剂种类间比较的证据多来自与安慰剂组的比较[19]，通过比较安慰剂组ASAS20的相对疗效：TNFi的OR为3.99(95%CI3.27～4.88)，SEC的OR=3.24(95%CI2.38～4.41)，以及专家组基于对TNFi更多高质量证据和长期安全性及不良应的熟悉程度，决定了TNFi的优选地位。通过比较原发失效后使用第二种TNFi与安慰剂组及其他生物制剂与安慰剂组的疗效，指南推荐TNFi原发失效或反应不佳时，不建议更换为另一种TNFi，推荐替换为非TNFi，尤其是SEC或IXE，亦或是托法替布。

在两项针对银屑病关节炎的头对头研究中，通过直接比较阿达木单抗(ADA)与SEC及IXE的疗效和安全性，间接佐证了SEC和IXE在SpA中的应用前景。SPIRIT-H2H研究纳入566例患者，按1∶1分配至ADA组(每2周40 mg)和IXE组(前4周160 mg，后每月80 mg)，通过评估治疗52周后IXE与ADA在改善关节症状[ACR疗效标准改善50%(ACR50)]和皮肤表现[银屑病皮损面积和严重度指数(PASI100)]，结果显示在未同时使用任何其他DMARDs情况下，52周时IXE组(39.7%)在ACR50和PASI100同时应答的比例高于ADA组(20.2%)[20]。EXCEED研究按1∶1分配853例银屑病关节炎患者接受SEC(前4周300 mg，后每月150 mg，n=426)和ADA(每2周40 mg，n=427)治疗52周，结果显示SEC(67%)在52周时ACR20应答率与ADA(62%)相当(OR=1.30，95%CI0.98～1.72，P=0.0719)[21]，提示对于伴有银屑病样皮肤病病的治疗，IL-17抑制剂的疗效优于TNFi。有关托法替布的一项Ⅱ期临床研究显示，在12周内对中轴性骨骼疾病的临床和影像学结局均有益处，托法替布ASAS20相对疗效的OR=6.00(95%CI2.47～14.57)，虽然托法替布增加带状疱疹、心血管疾病风险，肝肾功能损伤时禁忌证更多，但使用托法替尼可能是另一种选择[22]。对于TNFi继发失效的活动期患者，专家组认为使用不同TNFi能有更多获益，即可优先更换为另一种TNFi治疗。更新指南指出对于不同合并症可选用不同种类生物制剂药物治疗。

对于合并葡萄膜炎的SpA患者，建议选择单抗类TNFi治疗，一项针对伴有葡萄膜炎AS患者的观察性研究发现，单抗类TNFi ADA(13.6%)和英夫利昔单抗(27.5%)的葡萄膜炎复发率比受体抗体融合蛋白类TNFi依那西普(60.3%)低[23]。

对于合并炎症性肠病的SpA患者，建议选择单抗类TNFi治疗，若存在TNFi禁忌证，应考虑托法替布与SEC或IXE联合治疗。选择单抗类TNFi基于使用生物制剂时新发炎症性肠病或SpA病情改善的研究。其中一项前瞻性研究对16例伴肠道炎症的AS患者使用不同种类TNFi(5例ADA，5例英夫利西单抗，6例依那西普)治疗，观察肠道炎症评分Lewis评分的变化，结果显示ADA、英夫利西单抗治疗组Lewis评分显著优于依那西普[24]。在药物适应证方面，英夫利昔单抗、ADA及赛妥珠单抗被批准用于克罗恩病的治疗，英夫利昔单抗，ADA及戈利木单抗被批准用于治疗溃疡性结肠炎，受体抗体融合蛋白类TNFi不适用于炎症性肠病[25]。对合并银屑病的SpA患者则更适合使用IL-17抑制剂，IL-17抑制剂对中轴关节受累的银屑病关节炎患者，无论在皮肤、起止点炎、趾(指)炎、中轴关节受累的改善方面均优于其他生物制剂[23]。若存在充血性心力衰竭或脱髓鞘疾病不能使用TNFi，则首选SEC或IXE。若TNFi使用禁忌证是活动性结核病，柳氮磺吡啶优于其他DMARDs。总之，TNFi、IL-17抑制剂均可快速减轻炎症，在抑制结构损伤方面，随访使用SEC治疗2年，mSASSS增长(平均升高0.3分)低于ADA(平均升高8.2分)[20-21]。

2.AS稳定期：对处于相对稳定期患者，推荐按需使用NSAIDs治疗。TNFi联合NSAIDs或DMARDs治疗的患者，考虑到长期口服药物可能出现的不良反应，除非患者对NSAIDs治疗反应良好，否则建议保留TNFi单药治疗。研究表明，60%～74%疾病相对稳定患者停用TNFi后复发，部分于数周或数月内出现[26-27]。虽然仅为TNFi高质量证据，但指南认为该建议应同样适用于其他生物制剂，除非存在禁忌证，可长期使用生物制剂，在持续缓解数年的患者中酌情考虑停用，因为只有约1/3患者不会复发。对病情稳定患者的生物制剂减量策略来自于两项针对TNFi的研究，均规律每周使用50 mg依那西普达到疾病缓解后，比较减量使用对维持疾病稳定的效果。Yates等[28]研究将47例AS患者随机分配为每周25 mg组和每周50 mg组，使用6个月后结果显示25 mg组(12/23，52%)维持治疗效果较50 mg组(20/24，83%)差。Cantini等[29]将43例AS患者随机分配为隔周50 mg组和每周50 mg组，治疗22个月后结果显示，隔周使用组(19/22，86.3%)与每周使用组(19/21，90.4%)均能维持高比例患者疾病缓解。因此，指南不建议将减量作为标准方案，患者个人意愿非常重要，若与患者共同作出决定，则可以酌情考虑减量使用。

3.nr-axSpA：一项来自英国的全国前瞻性队列研究共纳入1 145例axSpA患者，结果显示无论影像学状况如何，2/3的患者在1年内达到ASDAS低疾病状态相似(nr-axSpA的64.2%比AS的66.1%)，在校正性别、年龄、基线ASDAScrp、吸烟状况、病程、人类白细胞抗原B27(HLA-B27)和处方生物制剂后，两组的药物生存概率曲线相似(nr-axSpA/AS的OR=0.94，95%CI0.69～1.28)[30]。因此，对于处于活动期/稳定期的nr-axSpA患者，指南推荐的治疗策略与AS大致相当。TNFi从2015年的有条件推荐更改为强烈推荐。由于缺乏SEC或IXE的高质量研究，未强调这两种药物的生物制剂第二选择的地位。

4.非药物治疗：运动对axSpA患者长期慢性疾病管理非常重要。有研究对46例AS患者进行为期3周的药物加康复治疗，与同期49例只接受药物治疗患者比较，康复组在BASDAI评分、VAS评分、功能和自我幸福感上明显提升[31]。特别是主动物理干预治疗，不仅能改善预后，更可督促教育患者进行自我管理。另有研究对水中运动和地上运动进行比较，结果发现在疾病活动、疼痛或僵硬的改善上短期无明显差异，水中运动结局可能稍优于地上运动，但考虑到地上运动的便利性，专家组认为水中运动不应优于地上运动。故指南建议主动物理治疗干预(即运动)优于被动物理治疗(如按摩、超声、热敷)，且优先选择地上运动[32]。

三、总结

近年来，NSAIDs在axSpA治疗药物中的一线地位稳固。生物制剂优选TNFi，在生物制剂层见叠出的时代，对该疾病的了解越多，揭示的复杂性就越大，治疗手段越丰富，个性化治疗就更需强调。影像学是诊断axSpA、评估活动性的重要手段。仔细评估axSpA患者关节外表现、并发症、禁忌证，作出正确的临床判断对有效控制疾病、改善患者的生活质量极为重要。