脑血流灌注影响因素与帕金森病相关性研究进展

刘昕，潘玉君

帕金森病(PD)是一种CNS退行性疾病，常见于中老年人，其主要临床特征包括运动症状，如静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势不稳及非运动症状，如嗅觉减退、便秘、疼痛、认知障碍、睡眠障碍、精神症状等[1-2]。脑血流灌注(CBP)障碍与各种神经退行性疾病都存在相关性，CBP的变化可以直接影响局部脑组织的代谢和神经元活动，是最能反映脑功能的重要指标之一[3]。大脑皮质区域血流灌注障碍，黑质致密部(SNPC)微血管改变及铁的沉积成为影响CBP的相关因素，同时CBP受血流动力学影响，CBP障碍与脑血管动脉粥样硬化(AS)以及脑白质损害(WML)等慢性血管损伤因素有关。故本文将大脑皮质区域血流灌注障碍，SNPC改变及血管损伤等影响CBP的因素与PD发病机制的相关性予以综述。

1 大脑皮质区域血流灌注障碍与PD发病机制的相关性

目前，PD是第二常见的神经退行性疾病，研究[4-7]表明，PD患者大脑皮质的多个区域存在CBP不足。研究[8-9]使用SPECT发现在PD痴呆患者中大脑皮质区域尤其是颞叶和顶叶广泛出现CBP不足，而认知功能正常的PD患者仅在额叶有CBP不足。

还有研究[10-11]指出，PD患者后皮质灌注不足，其中双侧枕叶和顶叶后皮质的CBP不足和低代谢可以作为最有用的神经影像学诊断特征之一，并且枕叶灌注不足和代谢不足被认为与视网膜中多巴胺能神经元的减少有关，进而导致PD患者的视觉功能障碍。研究[5]发现，皮质CBP不足与灰质萎缩可能重叠发生于皮质的运动前区，影响皮质的运动前区脑组织的代谢活动，导致PD产生运动症状。因此，CBP可在PD诊断中作为敏感的生物标志物之一。

2 SNPC改变与PD发病机制的相关性

2.1 SNPC微血管改变 PD的病理基础主要是中脑多巴胺能神经元的不同损伤。研究[12]表明，正常SNPC内神经元具有致密的毛细血管网络，一条黑质神经元可被多条毛细血管包绕，神经元的胞膜和突起与毛细血管壁融合在一起，因此神经元与毛细血管形成密切的偶联单位。然而，在PD患者SNPC内，由于毛细血管基底膜增厚以及细胞表面和毛细血管壁间胶质细胞激活，使神经元与毛细血管间隙增大，神经元与毛细血管失去紧密联系，进而SNPC血管微环境发生改变，导致局部CBP不足[13]。另外，PD患者小胶质细胞激活释放的许多细胞因子导致血管炎性改变及血管生成；同时血管内皮生长因子在PD患者SNPC中升高参与了炎症反应，诱导血管增生和血管重塑[14]。PD中血管数量的增加促进有毒化合物向大脑的转移，损害血-脑屏障(BBB)，外周小分子物质和免疫细胞进入脑实质而导致持续的神经炎症，以及氧气、营养物质运送障碍，加重脑组织缺氧和慢性血管生成的恶性循环，导致慢性多巴胺能神经元炎性改变及退化,共同加快了PD症状的进展[15]。

2.2 SNPC铁沉积 铁在人体正常细胞中发挥至关重要的作用，在CNS新陈代谢中也必不可少。正常情况下，CNS中的铁氧化反应过程生成的自由基会被自由基清除剂所中和。若自由基生成增加或清除减少，导致自由基过量，可成为诱发氧化应激反应的起点，从而触发神经元的退行性变[16]。

在PD患者中，黑质的神经细胞和神经胶质细胞中铁的动态平衡被证明受到破坏[17-18]。乳转铁蛋白(LF)受体定位于神经元(核周、树突、轴突)、脑微血管系统，在某些情况下，还定位于神经胶质细胞。在PD患者中，由于SNPC神经元-血管微环境的改变，脑组织CBP降低，神经元和微血管上的LF受体免疫反应性增强，在多巴胺能神经元丢失严重的SNPC区域表现更为明显。研究[19]表明，铁在LF受体介导的过程中从转铁蛋白中被吸收，导致黑质铁的沉积。此外，当血管壁破裂时，游离铁可以从血管中溢出，形成高反应性羟基自由基，引起细胞膜功能障碍和慢性小胶质细胞激活，导致血管炎性改变、氧化应激反应及BBB的破坏。这样，外周小分子物质、免疫细胞和促炎细胞因子进入脑实质，导致PD黑质多巴胺能神经元的损害和变性[13]。

3 血管损伤与PD发病机制的相关性

3.1 AS AS是一种好发于老年人的慢性血管炎性病变，AS的形成机制主要是内皮功能障碍，导致血管炎症反应与损伤-修复的病理过程。其中内皮介导的一氧化氮(NO)合成障碍以及内皮素和NO的平衡失调，是血管内皮功能紊乱的重要原因之一[20]。同时，内皮活化因子如细胞间黏附分子、IL-6，纤溶酶原激活物抑制物等分泌增加，产生促炎、促血管收缩、增殖和促凝的特性，加快了AS的形成[21-22]。

AS与PD的发病机制有许多相似之处。内皮细胞作为神经血管偶联的中心，参与调节CBP及BBB的通透性。在部分PD患者中，存在脑血管内皮细胞损伤，从而使得依赖内皮细胞产生的NO释放减少或血管内皮对NO敏感性降低，导致血管舒张功能障碍，使得血管出现病理性收缩与痉挛，局部脑组织CBP降低，加重脑组织缺氧，导致多巴胺神经元的坏死；同时，血管炎症反应会激活小胶质细胞增生，产生的大量活性物质而导致中脑黑质发生氧化应激反应[20]。此外，脑血管内皮细胞参与构成BBB，内皮细胞功能紊乱影响BBB对物质的吸收和转运，进而影响物质的代谢及有毒物质的增加，产生神经元毒性，加重多巴胺能神经元的损伤、死亡[23-24]。

3.2 WML WML是以双侧对称的侧脑室周围及半卵圆中心白质的多发斑点状或斑片状缺血改变为主。WML的机制主要有脑缺血低灌注、终末深穿支动脉弯曲、血管密度减低，闭塞性静脉胶原病、内皮功能障碍、炎症反应、氧化应激以及BBB破坏[25]。脑白质动脉性缺血改变使CBP降低，这种缺血低灌注表现会使血管内皮功能障碍，血管活性物质失衡，激活氧化应激反应及炎症反应，BBB破坏，炎症因子渗出到脑实质，进一步加重WML。此外，闭塞性静脉胶原病导致胶原蛋白沉积，静脉壁增厚，静脉血管阻力增加，组织液回流不畅，导致血管性水肿，共同参与了WML形成[26]。WML作为一种广泛的白质病变，会产生多种临床表现，常见的临床症状包括认知障碍、情感异常、姿势不稳及运动障碍。WML与PD发病机制密切相关。WML会加重PD患者运动迟缓、步态障碍和姿势不稳的症状并且与早期PD患者的认知障碍相关[27-28]。由于PD患者黑质出现缺血改变，局部CBP降低，黑质或纹状体的血管损伤以及小胶质细胞激活产生的炎症反应损伤了血管内皮，使黑质或纹状体处血管密度减低，同时胶原也增厚使脑部静脉闭塞及回流不畅，以上均参与了WML的形成，加重PD患者运动症状及早期认知功能障碍[29]。另外，WML还可使皮质纹状体-丘脑皮质环路中断、胼胝体半球间连接受损或皮质下传入中断，导致或加重PD的运动或认知功能[13, 30-31]。

4 总结与展望

综上所述，可以推断PD的发病机制与CBP的降低有着密切的联系，CBP可在PD诊断中作为敏感的生物标志物之一。其中大脑皮质区域血流灌注障碍、SNPC微血管改变、黑质铁沉积、AS以及WML这些因素导致CBP降低，黑质处出现缺血改变，引起一系列炎性改变，氧化应激反应及BBB的破坏，促使多巴胺神经元退化、坏死，加重PD的进展。因此，今后针对PD患者CBP的降低可以给予更充分合理的治疗以预防CBP不足或扩充脑血容量。但CBP与PD发病机制确切的相关性尚未完全被探索,仍有待进一步深入的研究。