PGC-1α 的生理特性及其影响因素

韩燕红，张瑞霞

（青海大学附属医院内分泌科，青海 西宁 810000）

过氧化物酶体增殖物激活受体γ 共激活因子1（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactiva-tor-1，PGC-1） 家族包括PGC-1α，PGC-1β 和PGC-1 相关共激活剂（PGC-1 related coactivator，PRC）三个成员，在调节线粒体功能和能量稳态方面起着关键作用，其中PGC-1α 和PGC-1β 在其整个长度上具有序列相似性，并已与广泛的生物学过程联系在一起。研究发现[1,2]，PGC-1α 在棕色脂肪组织（BAT）中表达的冷诱导蛋白通过增加线粒体内解偶联蛋白（UCP）的表达量，从而实现白色脂肪褐色化改变，在适应性生热中也发挥着重要作用。另有研究显示[3，4]，PGC-1α 水平改变与肥胖、糖尿病、脂代谢紊乱以及心血管疾病密切相关。但PGC-1α 的循环水平受多种因素的影响，低氧、低温、运动、饥饿、胰岛素等均会使PGC-1α 表达水平改变[5，6]。本文主要从PGC-1α 的生理功能、分布以及相关因素影响PGC-1α 表达水平的改变方面进行综述，意在探讨PGC-1α 在调节内分泌与代谢功能中的潜在作用。

1 PGC-1α 的分布及功能

PGC-1α 广泛分布于人体的各个组织中，且在动物实验研究中，大鼠的肝脏、肾脏、心脏、肌肉、大脑、海马、神经元中也可检测到PGC-1α 的存在。PGC-1α 作为过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）家族的首要成员，在机体的各种代谢及系统机能中都发挥着重要作用。在糖代谢方面，PGC-1α 是β 细胞功能的重要介体，β 细胞中PGC-1α 的表达是由细胞外信号诱导的，包括葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）的促进剂，如胰高血糖素样肽1 和cAMP，以及损害β 细胞功能的应激源，包括糖皮质激素、链脲佐菌素、寒冷暴露、肥胖和糖脂毒性疾病[7]，在上述因素激发下，PGC-1α 的高表达可引发胰岛素分泌，提示PGC-1α 在维持β 细胞线粒体质量和功能方面具有重要作用。在脂代谢方面，有动物研究发现[8]，PGC-1α 的激活可使饮食诱导的肥胖大鼠棕色脂肪的产热效应得以放大，即棕色脂肪含有较多的线粒体，并通过细胞线粒体内膜表面释放大量的解偶联蛋白1（UCP-1），使线粒体呼吸链氧化与ADP 磷酸化解偶联而转为产热过程，使得能量消耗，产热增多，从而达到脂肪消耗的目的，导致体重下降。此外，PGC-1α 功能丧失也可使酰基甘油和胆固醇酯大量积累，进而引起脂代谢的紊乱。在神经系统方面，PGC-1α 是涉及神经元代谢、神经传递和形态的基因，在新皮层和海马兴奋性神经元的转录和兴奋性中起关键性作用[9]。研究报道[10-12]，PGC-1α 对神经元具有保护作用。在心血管系统方面，有研究发现[13]，血管平滑肌细胞（VSMC）受到PGC-1α 调控，动脉粥样硬化（AS）发展的过程中，PGC-1α 对VSMC 起到了保护作用。在呼吸系统方面，Wang H 等[14]研究也证实了在治疗支气管哮喘中PGC-1α 对支气管上皮细胞的的作用，这一过程主要是通过CREB/PGC-1α 途径介导，从而促进人支气管上皮细胞线粒体生物发生。Fontecha-Barriuso M 等[15]研究也发现，增加PGC-1α 活性对急性肾损伤（AKI）和慢性肾脏病（CKD）是行之有效的肾保护策略。另外在肿瘤方面的一些研究中也提到增强的PGC-1α 表达可以促进CD8 T 细胞适应性、记忆形成和抗肿瘤免疫[16]。此外，有研究表明[17]，腺苷单磷酸激活的蛋白激酶（AMPK）/PGC-1α 轴在调节线粒体能量代谢中同样起关键作用。

2 影响因素

研究表明[18，19]，通过介导PGC-1α 相关通路，上调或下调PGC-1α 及其上游、下游因子，可达到治疗某种疾病的目的。而低氧、低温、运动、及其他相关因素等均会使PGC-1α 表达水平发生改变。

2.1 低氧 低氧可以引起PGC-1α 的高表达，且缺氧诱导的PGC-1α 表达与PGC-1α 的上游调控因子AMPK 的激活有关。但在不同类型、不同持续时间的低氧情况下，PGC-1α 的表达量也会有所不同。Novianti T 等[20]在其研究中就提出运用壁虎作为动物模型，将33 个壁虎分为10 个实验组和1 个对照，每组由3 只壁虎组成，对其进行断尾处理，观察在尾巴的再生过程中PGC-1α 基因的表达曲线的不同变化，结果显示PGC-1α 基因的表达在第3 天达到峰值，原因是在早期伤口愈合阶段没有血液分配氧气，即处于低氧状态下，发生能量危机时，PGC-1α 高表达，从而为组织再生提供能量。后续在Novianti T 等[21]另一个关于壁虎断尾缺氧再生的研究中也发现，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α mRNA）表达在第3 天达到峰值与上述PGC-1α 基因的表达在第3 天达到峰值达成一致，表明低氧状态下确会引起PGC-1α 的高表达。另在Gu S 等[22]将大鼠随机分为对照组（CON）和慢性间歇性低压低氧组（CIHH），结果观察到低氧组可通过上调PGC-1α 的表达来调节葡萄糖和脂质的能量代谢，并发挥着心肌保护作用，其中HIF-1α-AMPK信号通路可能参与了该过程，证实了低氧引起PGC-1α 的上游调控因子AMPK 激活，进而磷酸化PGC-1α，导致PGC-1α 表达上调，与Jager S 等[23]观点一致。Gutsaeva DR 等[24]在不同的低氧时间方面进行了比较研究，结果发现在急性缺氧（6 h）后，PGC-1α mRNA 表达增加2 倍，在24 h 时仍显著升高，并在48 h 时恢复到对照水平。虽然上述研究及既往相关研究发现低氧会引起PGC-1α 的水平增加，但低氧与PGC-1α 水平之间的关系目前仍存在较大争议。关于二者之间到底是一种正向的促进关系，还是一种负向反作用关系也尚无定论。Liu Y 等[25]研究表明，低氧处理因损害了PGC-α 介导的脂肪酸β-氧化，从而引起肝细胞内脂肪积聚。Wang C 等[26]等研究也再次证实了这一点，实验中诱导心肌梗塞后大鼠模型，可以观察到过氧化物酶体增殖物启动的受体γ 和共激活因子1α（SIRT1-PGC-1α）来促进心脏缺血损伤。然而，在大多数的研究中这条通路上PGC-1α、FNDC5、Irisin、Ucp 并没有一致的变化趋势，呈现波动，提示可能有其他因素参与调节，对其发挥着有利或有弊的作用。

2.2 低温 当机体处于寒冷、低温的环境中时，正常细胞中机体发生能量危机时，ATP 浓度下降，AMP浓度上升，细胞内的AMP/ATP 比例升高，此时AMPK 被激活，直接磷酸化PGC-1α，导致PGC-1α表达上调，引起Ⅲ型纤维蛋白组件包含蛋白5（FNDC5）表达升高，细胞鸢尾素（Irisin）分泌，解偶联蛋白1（UCP-1）表达。有研究关于哺乳动物抵抗寒冷的适应性生热生存报告中发现[27]，作为PPARα的共活化剂PER2、PGC-1α 增加可引起UCP1 的表达，与Puigserver P 等[28]观点保持一致，其关键机制是冷暴露导致机体细胞的能量感受器5'单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）激活。Kelly DP[29]研究发现，由PGC-1α 刺激肌肉组织中FNDC5 基因表达后编码的一类膜蛋白水解后形成，约由110 个氨基酸组成多肽片段。目前其主要功能是通过细胞线粒体内膜表面释放大量的UCP-1，使线粒体呼吸链氧化与ADP 磷酸化解偶联而转为产热过程，并伴有脂肪的消耗，体重下降[30，31]。Venditti P 等[32]研究显示，在持续2 d 低温暴露的甲状腺功能减退的大鼠模型中观察线粒体的代谢反应，结果显示细胞色素氧化酶（主要存在于线粒体内）活性与PGC-1α 或NRF-2（测定转录因子激活剂）蛋白水平之间存在强烈的相关性。Venditti P 等[33]的后续研究中也再次验证了这一观点。多个研究试图揭示低温对PGC-1α 的调节方面作用，但上述结论并未得到普遍认可，目前尚存在争议。其中一些学者认为冷暴露并不一定引起PGC-1α、UCP-1 的增加，因为其中间环节除了可能有其他因素参与外，选择性的PGC-1 家族共激活因子，才可能会引起UCP-1 的增加，非选择性的PGC-1 家族共激活因子甚至可能会引起其的反式激活。

2.3 运动 随着国家经济和社会的快速发展，肥胖已经成为了一种社会问题。Osmundsen TC 等[34]研究指出，肥胖会增加患糖尿病、心血管疾病、肌肉骨骼疾病和癌症的风险。如何通过一定的方法或途径来解决肥胖引起的对身体的损害或是减轻体重，已经成为众多研究者的焦点。于是运动就被学者们所提出，通过运动调控PGC-1α 的表达一直是目前研究的争议点之一。有研究认为运动能使PGC-1α mRNA 和蛋白表达显著增加，可改善线粒体功能，增强胰岛素的敏感性，并伴有体重下降；也有研究认为两者之间无任何关联。Huang CC 等[35]研究将不同年龄段的大鼠动物模型分为6 组，3 组久坐不动，另3 组暴露与游泳12 周，在实验结束时，在3 个运动训练组中腓肠肌和比目鱼肌中SIRT1，PGC-1α 和AMPK 的水平高于3 个对照组，且体重下降。提示当热量摄入与饮食生活习惯没有发生变化时，运动可使超重和肥胖人群SIRT3 和PGC-1α 的释放量大大提高，能量消耗，从而降低体脂，减小腰围，但研究结果的一些差异在很大程度上也可能是由于受试者的本身差异造成的。

另有一些研究显示[36]，适度运动锻炼可能会增加脑源性神经营养因子（BDNF），即通过上调AMPK 活性，进而激活PGC-1α/FNDC5/BDNF 途径，从而减轻淀粉样β 诱导的学习和记忆障碍。然而有研究却对运动与PGC-1α 之间关系提出了与以往不同的看法，认为没有足够证据能证实运动与PGC-1α、FNDC5 及Irisin 表达之间的联系，其关系目前尚未明确。但值得注意的是，在一项骨骼肌FNDC5 基因表达和鸢尾素释放是否受运动调节的研究中发现[37]，不管是短期的有氧运动，还是长期的耐力运动并没有引起骨骼肌PGC-1α、FNDC5 和血清虹膜素的明显变化；此外，结果还发现单次的重强度抵抗运动中，在年轻男性中PGC-1α 增加4 倍，在老年男性中增加2 倍，而FNDC5 mRNA 仅仅在年轻男性中增加1.4 倍。Azimi M 等[36]动物实验中发现，雄性小鼠在跑步机上进行1 h 运动后，PGC-1α 的水平增加，而FNDC5 蛋白水平无显著升高，同时血浆鸢尾素水平显著升高，且随时间的变化，会呈现出波动的趋势，这可能是因为有除了PGC-1α、FNDC5 以外的其他因子参与了Irisin 表达的调节，进一步说明了各种上游机制，其中包括低氧、低温、运动等上游诱导的机制，可能会影响PGC-1α 和FNDC5 mRNA 的表达。

2.4 疾病治疗 由于PGC-1α 分布广泛，且具有强大的生理效应，一些研究者也关注到了其在神经系统中的作用，包括PGC-1α 在AD、PD、HD 和ALS 等主要神经退行性疾病（NDD）发挥着不可小觑的作用，并有望成为这些神经系统疾病治疗的新方向[38]。Dang C 等[39]也进一步证实了PGC-1α 在神经系统方面的潜力。PGC-1α 由于其在脂质和葡萄糖代谢中的作用，已成为糖尿病治疗中非常有吸引力的靶标。PGC-1α 的药理活化被认为可带来健康益处，其作为主要的代谢调节剂，以组织特异性方式和体力活动/年龄依赖性方式在胰岛素敏感性中发挥作用，当其表达远远超出正常的生理极限时，胰岛素抵抗则会加剧，并在PGC-1α 缺乏的情况下可以阻止胰岛素抵抗，这也就提示在疾病治疗当中要考虑这些因素。

3 总结

PGC-1α 主要存在于线粒体含量丰富的组织，如棕色脂肪组织、肝脏、肾脏、骨骼肌、心肌以及神经系统等，其表达具有特异性，在糖脂代谢、系统机能及疾病诊治中具有重要作用，已成为目前备受关注的转化因子。PGC-1α 受多种因素的影响，如低氧、低温、运动、饥饿、胰岛素。随着深入研究，越来越多的PGC-1α 作用靶点为人们所发现，其信号转变机制也逐渐清晰，可能成为治疗各种疾病的干预靶点及药物研发、创新开辟新道路。