肠道菌群失调与围手术期神经认知功能障碍的研究进展

姜曦，罗婷，吴安石

(首都医科大学附属北京朝阳医院麻醉科，北京 100020)

肠道菌群是人体肠道内共生的微生物群。在健康人群中，肠道菌群处于生态平衡并可维持人体肠内微生态的健康。近年来对微生物-肠-脑轴的研究显示，肠道菌群在肠道与大脑之间的信息交流中发挥重要作用[1]，肠道菌群可通过神经解剖通路、内分泌系统、免疫系统和代谢系统影响大脑的信息传递[2]。肠道菌群在神经系统发育、神经递质调节、大脑炎症反应以及下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活等过程中扮演重要角色[3]。肠道菌群失调可能导致某些神经系统疾病的发生[4]。

围手术期神经认知功能障碍(perioperative neurocognitive disorders，PND)是老年人麻醉及手术常见的一类神经并发症，包括术前诊断的认知衰退、谵妄、延迟的神经认知恢复和术后认知功能障碍[5]。PND可延长患者住院时间，降低术后生活质量，增加社会医疗保障系统的负担[6]，但由于PND的发生机制尚未明确，目前缺乏有效的预防和治疗措施[7]。

PND的高危人群更易发生肠道菌群失调。神经炎症和免疫激活是PND发生的重要机制，也可发生于肠道菌群失调的人群。服用改善肠道菌群的益生元或应用粪菌移植技术可显著减轻神经炎症，降低免疫系统的异常激活，预防PND的发生[8-10]。现就肠道菌群失调与PND的研究进展进行综述，以减少PND的发生。

1 共同的高危因素

1.1高龄 大量研究证实，高龄是PND发生的危险因素。在髋关节置换术中，高龄患者PND的发病率是年轻患者的2～10倍[11]。一项回顾性队列研究显示，在手术住院时间5 d以上的患者中，年龄超过75岁则发生PND的风险明显增加[12]。衰老本身是年龄相关疾病的主要危险因素，术前高龄患者可能存在轻度认知功能障碍和痴呆，而术前存在轻度认知功能障碍和痴呆的患者PND发生率高于术前认知功能正常者[13]。

有研究发现，高龄患者肠道菌群的累积丰度降低，亚优势种数量则不断增加[14]，肠道菌群会重新分布从而导致宿主肠道菌群稳态的破坏[15]。这可能是由于老年患者的免疫系统经过长期刺激导致免疫系统功能下降，处于长期低度慢性炎症状态引起[16]。手术麻醉刺激可增加肠道屏障的通透性，由于高龄患者肠道菌群的改变，肠道屏障更易受到麻醉和手术的刺激而被破坏，导致更多外周炎症因子的产生，而外周炎症因子向中枢扩散加重中枢神经炎症反应，最终导致PND的发生。

1.2抗生素的应用 抗生素介导的肠道微生物群改变可引起认知缺陷。在一项动物实验通过抗生素治疗耗尽大鼠的肠道菌群后，大鼠在Morris水迷宫实验中表现出空间记忆能力下降中[17]。Morris水迷宫实验是评价认知功能的常用方法，说明长期滥用抗生素可通过改变肠道菌群导致认知功能损害。另一项动物实验得到了相似的结果，使用复合抗生素或混合益生菌对异氟烷麻醉下实施骨折内固定手术的小鼠进行预处理后，小鼠的肠道菌群发生改变并能有效防止麻醉或手术引起的学习和记忆缺陷[18]，说明合理应用抗生素可以预防手术或麻醉引起的肠道菌群失调，从而防止PND。

抗生素与肠道菌群及认知功能的联系在临床试验中也得到证实，临床研究发现，使用抗生素对实施全脑放疗的癌症脑转移患者进行预处理可导致肠道菌群的异常组成，从而诱发认知功能障碍[19]。进一步证明了抗生素使用可引起肠道菌群失调，进而加重认知功能障碍。

围手术期应用抗生素有助于预防术后感染[20]，二级、三级切口手术均需要应用抗生素。目前抗生素在我国存在滥用现象，术前患者可能存在肠道微生物失衡，增加麻醉或术后PND的发生风险。但围手术期应用抗生素的类型、适宜剂量仍需要进一步研究，以指导围手术期抗生素的合理应用。

1.3精神心理状态异常 PND的发生与患者的精神心理状态有关[21]。研究发现，在心脏手术中，术前抑郁症评分升高与术后谵妄的风险增加有关[22]。另一项关于临床相关抑郁症状与认知功能和认知衰退率潜在关联的研究发现，45岁及以上的中国人较严重的临床相关抑郁症状与认知功能较差有关[23]，说明抑郁状态可影响PND的发生，其原因可能为抑郁症状会导致患者有益的休闲活动减少，从而对认知功能产生负面影响[24]。

精神心理状态也可影响肠道菌群的平衡。一项对抑郁症患者粪便菌群基因分析的研究发现，抑郁患者的肠道菌群存在条件致病菌的增多和益生菌的减少[25]。韩国一项多中心随机双盲对照试验证实，健康老年人(65岁)连续12周服用益生菌可显著改善心理弹性测试和应激评分[26]。Inoue等[27]研究显示，在健康老年受试者中，双歧杆菌益生菌补充剂联合适度运动训练可以显著降低抑郁-焦虑评分，改善精神状况。因此，肠道菌群受精神心理状态的影响，患者精神心理状态异常可能导致肠道菌群失调从而增加PND的发生率。

1.4代谢综合征 代谢综合征是蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱的病理状态，包括肥胖、高血糖、高血压、高血脂等疾病。代谢综合征是PND的危险因素之一[28-30]。临床研究显示，与健康受试者相比，代谢综合征患者接受心肺旁路移植术后更易出现严重的短期认知功能受损[31]，而代谢综合征患者更易出现微生物-肠-脑轴失调以及肠道菌群紊乱[30]。因此，代谢综合征可能诱发肠道菌群失调导致PND的发生。

在动物实验中，对运动耐量低的代谢综合征大鼠模型进行异氟烷麻醉和胫骨骨折手术，与正常大鼠相比，第3天和第3个月运动耐量低的代谢综合征大鼠认知功能显著下降，若对大鼠进行术前锻炼干预改善代谢综合征，则大鼠肠道微生物组更加多样化，同时术后认知功能的损害程度减轻、持续时间缩短[32]。长期高脂饮食喂养的肥胖小鼠，口服瘦小鼠的粪便进行粪菌移植后，其肠道菌群物种多样性和丰度显著改善，且代谢综合征的症状也明显减轻[33]。动物实验进一步证明，通过加强运动、粪菌移植等方式缓解代谢综合征症状可改善肠道菌群进而预防和减轻PND。

2 共同参与的发病机制

2.1神经炎症 目前PND的发病机制尚未完全明确，但越来越多的证据表明神经炎症反应在PND的发生过程中发挥重要作用。手术引起的组织损伤可诱导内皮细胞和巨噬细胞的激活，进而释放炎症因子，引起血脑屏障破坏，炎症因子通过血脑屏障进入中枢神经系统，促进小胶质细胞活化成促炎的M1型，促进星形胶质细胞增多并向有神经毒性的A1型转变[34]。另外，手术还可促进炎症受体(如高迁移率核蛋白)表达增加，进一步加重中枢神经系统的炎症反应导致神经细胞损伤，神经元凋亡、海马神经发生减少、突触可塑性受损和突触连接丢失，最终导致PND的发生[35]。

肠道菌群与大脑通过微生物-肠-脑轴进行双向信息交流，肠道菌群失调可改变微生物-肠-脑轴进而影响神经炎症的产生[36]。微生物-肠-脑轴包括神经内分泌信号通路和免疫信号通路等，是十分复杂的网络结构[37]。肠道上皮屏障可调节肠道的通透性，肠道上皮屏障与血脑屏障的分子组成相似[38]，麻醉和手术刺激可引起中枢神经系统分泌促肾上腺皮质激素，而促肾上腺皮质激素可同时提高肠道上皮屏障与血脑屏障的通透性[39]，进而使肠道中的抗体、微生物代谢物、毒素和脂多糖进入体循环，促进炎症因子的产生，这些促炎介质和炎症因子通过血脑屏障加重神经炎症[40]。三甲胺氮氧化物是肠道微生物来源的一种代谢物。一项动物实验显示，三甲胺氮氧化物可使大鼠对手术引起的氧化应激更为敏感，从而增加海马中活性氧类的产生和小胶质细胞介导的神经炎症，加重PND[41]。因此，肠道菌群失调通过微生物-肠-脑轴影响大脑的神经炎症反应过程，从而影响PND的发生和严重程度。

2.2免疫激活 PND的发生伴随着神经炎症的产生和免疫系统的激活。免疫细胞包括中枢神经系统的小胶质细胞、骨髓源性巨噬细胞、肥大细胞和T细胞等，在PND发生时这些免疫细胞被激活，细胞因子分泌增多，进一步加重术后神经炎症和神经损伤，增加认知障碍的发生率[42]。补体是存在于体液和细胞中的蛋白质，对机体的体液免疫和细胞免疫具有一定调节作用。补体受体在神经元和神经胶质细胞中表达，因此补体系统可以调节神经炎症，参与神经元的发生和学习记忆的获得。补体C3/C3a受体信号通路是先天性免疫防御机制的关键组成部分，在认知和神经退行性变中发挥重要作用，补体C3/C3a受体信号通路功能障碍与多种神经系统疾病有关[43]。有动物实验发现，在PND模型小鼠海马体中存在补体系统的异常激活，补体C3/C3a受体信号通路呈现高度活化状态，星形胶质细胞和小胶质细胞C3及C3a受体表达水平明显升高,若给予PND模型小鼠C3a受体阻滞剂治疗则可减轻手术引起的神经炎症反应和海马区突触连接丢失，并改善小鼠的海马依赖性记忆[44]。说明异常的免疫激活可加重海马区神经炎症反应，导致PND发生。

肠道菌群可通过刺激先天免疫系统参与免疫系统的成熟，还可通过刺激局部和全身免疫反应激发获得性免疫[45]。一项对无菌小鼠的实验发现，寄主细菌对小胶质细胞的成熟和功能发挥重要调节作用，而小胶质细胞的损伤可以通过复杂的微生物群在一定程度上得到修复[46]。伍晓莹等[47]研究发现，给予PND模型小鼠益生菌混合物治疗，可降低肠道免疫炎症反应的激活从而改善肠道菌群失调引起的认知功能障碍，表明肠道菌群失调通过加重免疫激活反应促进PND的发生。

3 改善肠道菌群失调

3.1益生元 益生元是指选择性地刺激有益微生物(如乳酸菌、双歧杆菌)生长和活动的不易消化的食品成分，主要的益生元包括果聚糖(果寡糖、菊糖、低聚果糖)和葡聚糖[3]。动物实验发现，术前18 d和术后3 d，连续21 d饲喂葡聚糖可以抑制大鼠海马区小胶质细胞的过度活化，降低小胶质细胞中M1型的比例从而改善腹腔手术引起的认知功能下降；同时对大鼠肠道菌群进行分析发现，饲喂葡聚糖可增加肠道中双歧杆菌和其他潜在抗炎微生物，明显改变肠道种群组成[48]，说明益生元通过改善肠道菌群组成减轻PND的程度。另一项针对实施心脏手术的大鼠实验也发现了类似结果，术前2周给予益生菌预处理可抑制心脏手术引起的小胶质细胞增生和星形胶质细胞增多，显著降低炎症细胞因子水平，从而改善心脏手术后大鼠的空间记忆损伤[49]。因此，PND发生与肠道菌群失调密切相关，给予益生菌治疗改善肠道菌群失调有助于减轻神经炎症反应，从而减少PND的发生。

3.2粪菌移植 粪菌移植将供者的粪便移植到受者的胃肠道，可以快速调节受者肠道微生物群[50]。粪菌移植最初仅用于难治性消化系统疾病(如溃疡性结肠炎、克罗恩病)的治疗，随着研究的深入粪菌移植也可用于治疗某些神经系统疾病。研究发现，给予焦虑和抑郁症患者移植健康人的粪便可以改善患者焦虑抑郁症状[51]。PND模型老年小鼠给予粪菌移植治疗后海马炎症反应显著减轻，PND的发生减少[52]，表明粪菌移植可以改善肠道菌群，减轻神经炎症反应。目前粪菌移植用于治疗PND的研究大多为动物实验，还需要更多的临床试验来证明粪菌移植对PND的治疗作用。

4 小 结

PND与肠道菌群失调的高危人群相同，肠道菌群参与PND的发生发展过程。临床上对术前有焦虑抑郁、抗生素滥用的高龄患者，应注意手术麻醉刺激可能引发肠道菌群失调进而增加PND的发生风险。目前，肠道菌群参与PND发生发展的机制尚未明确，肠道菌群可能通过多种途径改善神经认知功能。但PND与肠道菌群的研究仍处于动物实验阶段，临床试验较缺乏。另外，肠道菌群极具个体化，易受宿主饮食、药物、周围环境的影响而发生改变，使用肠道制剂改善患者神经认知功能的效果可能因人而异。益生元和粪菌移植可能为PND的治疗提供新方案。因此，未来仍需要更多、更大规模的临床试验来明确肠道菌群在改善神经认知功能方面的作用。