前列腺癌分子影像学诊断与治疗进展

包森林，红华

1内蒙古医科大学，内蒙古呼和浩特 010010；2内蒙古自治区人民医院超声医学科，内蒙古呼和浩特010010

前列腺癌是全球男性患癌的第二大原因，欧美男性患癌的第一大原因［1］。近年来由于生活方式的改变，我国前列腺癌的发病率正迅速增加，严重威胁男性健康［2］。早期发现前列腺癌可以提高患者的生存率，这对前列腺癌的早期诊断和治疗提出了更高的要求。目前欧洲泌尿外科学会前列腺癌指南中仍需通过经直肠超声引导下的前列腺活检获得病理诊断后，再通过主动监测、根治性切除术、放疗及局部放疗等作为主要手段进行治疗［3］。但前列腺活检除了增加尿潴留、血尿等不必要的风险外，还会遗漏多达1/3的癌组织，且目前的治疗方法因缺乏特异性而对患者进行过度或不足的治疗。分子影像学可在分子水平无损伤的测定前列腺中生物标志物的表达，从而进行无创精准的诊断和治疗，随着越来越多的标记物被发现，分子影像学成为前列腺癌研究的热点。本文将根据最常用的分子影像学在临床上的应用对近年在前列腺癌的进展进行回顾并作一综述。

1 核医学分子成像

利用放射性同位素标记在体内所需的某一种代谢产物上制成探针，后将这种探针注入人体后观察一定时间内同位素在体内的代谢及分布情况。核医学分子成像具有高灵敏度、高空间分辨率等优势，但由于存在放射性污染、价格昂贵等原因受到限制。

1.1 非特异性核医学分子成像

18F-FDG应用于多种恶性肿瘤成像，但因为一般前列腺癌细胞增殖缓慢或低糖代谢而不敏感［4］，所以不推荐使用18F-FDG对前列腺癌进行分期［5-6］。但有研究提示18F-FDG对前列腺肉瘤等非典型前列腺癌的诊断效果显著［7-9］，因而其在前列腺癌中的应用存在限制。

11C/18F-胆碱能检测原发肿瘤、淋巴结转移或远处转移和局部复发，其扫描灵敏度与血清前列腺特异抗原（PSA）水平呈正相关［9-10］。由于前列腺特异性膜抗原PET/CT（PSMA-PET/CT）优越的摄取和检出率，其在复发性前列腺癌的常规成像中已经很大程度上取代了胆碱，但对于PSA值很高但PSMA/PET阴性的前列腺癌患者，胆碱PET仍发挥着重要的作用［11］。

前列腺癌骨转移是典型的优先发生于中轴骨的成骨性转移，18F-NaF可直接将氟化学吸附在新生骨基质表面，且18F-NaF PET/CT可以发现小转移灶的异常聚集而比99mTc骨显像具有更高的敏感性［12-13］。但因18FNaF在退行性和炎性骨病中也会积累，从而缺乏肿瘤特异性而应用受到限制［14］。

18F反映了前列腺癌中蛋白质合成的氨基酸代谢活动的增加［15］。18F-Fluciclovine PET/CT对前列腺外转移具有高度特异性，可用于指导活检，但对前列腺内的特异性较低，所以不适用于单独评估原发性前列腺癌［16-17］。其被批准用于对疑似复发性前列腺癌患者的PET成像，在PSA水平非常低的情况下，其仍能很好的显示病灶的具体位置。

1.2 特异性核医学分子成像

PSMA是一种II型膜蛋白，它在前列腺癌细胞上的密度和活性均大幅度上调，且与Gleason评分呈正相关，已迅速成为开发多种用于PET评估前列腺癌功能示踪剂的特异性靶点。目前研究用PSMA为靶点的配体可用68Ga、18F、123I、99mTc或111In标记，最常用的PSMA示踪剂是68Ga-PSMA-11和68Ga-PSMA-617，可以快速结合PSMA受体进行显像［18］。有研究证实68Ga-PSMAPET在前列腺癌的初始分期和生化复发中的表现良好，为原发性前列腺癌患者提供了可靠的TNM分期，并直接影响了近1/3的患者治疗方案［15,19］。在低血清PSA的情况下，也可以提高转移部位的检测［20］。有研究用18F-PSMA-1007 PET/CT对根治性前列腺切除术后的生化复发进行评估，结果也具有较高的检出率［21-22］。其中111In-CYT-356已被FDA批准上市，商品名为ProstaScint。但可用性和成本仍是限制放射免疫显像在术前分期中更广泛临床应用的主要原因。

2 MR分子成像

MR分子成像具有高软组织分辨力且可任意方位扫描等优点，可以对组织进行精细定位和定量分析；但是检查时间长、费用高，体内有金属植入物者禁止检测。MR分子成像技术包括传统的磁共振技术如灌注成像、扩散加权成像等和功能磁共振及磁共振波谱。

2.1 传统磁共振技术

传统磁共振技术是建立在以传统磁共振图像上可显像的如Gd3+、SPIO等作为成像标记物，针对部分分子靶点在体内进行定位显像［23］。

MR成像探针通过影响质子的弛豫时间进行显像，主要分为顺磁性分子探针和超顺磁性分子探针两类。顺磁性分子探针通过缩短质子的T1弛豫时间，提高T1阳性信号对比，如Gd3+、Mn2+。其中Mn2+高浓度时有生物毒性，目前仅用于动物实验。Wu等［24］合成了一种小分子MR靶向造影剂CREKA-dL-(Gd-DOTA)4，其可以靶向前列腺癌细胞外基质中大量表达的肿瘤标志物，在肿瘤中表现出较高的特异性和高T1相关性，允许在低剂量下进行有效的肿瘤MR造影增强。其具有肾脏快速过滤、水溶性好、肿瘤特异性强等优点。但由于Gd3+-DTPA体积大，以及体内毒性Gd3+积累且消除缓慢，可能导致潜在的毒副作用，这些安全性问题阻碍了大尺寸靶向MR造影剂的临床开发和应用。超顺磁性分子探针主要通过缩短质子的T2弛豫时间，产生强烈的T2阴性信号对比，如SPIO/USPIO氧化铁颗粒等。有学者将氧化铁纳米颗粒与PSMA抗体结合，MR扫描显示PSMA阳性细胞中新探针的T2弛豫时间明显缩短，还可致细胞凋亡，证实了该偶联物可以特异性检测表达PSMA的细胞和抗肿瘤作用［25］。超顺磁性对比剂细胞毒性和不良反应更少，应用更加广泛［26］。

2.2 磁共振波谱

磁共振波谱是目前唯一能非侵入性测定活体化学代谢物质改变的技术，可以检测出前列腺癌患者的上皮细胞中柠檬酸盐显著减少和胆碱升高的水平，有助于诊断、分期和监测前列腺癌。基于患者独特的肿瘤代谢特征，代谢成像将在个性化治疗中发挥重要作用，以避免对大多数疾病患者进行侵入性治疗，并为少数高风险疾病患者提供明确的治疗方案［27］。

3 光学分子成像

光学分子成像是利用生物自发光或激发荧光染料对特定生物过程进行显像，具有低成本、高灵敏度、无创无辐射的优点，但也受波长限制，光信号在生物体内的穿透能力差，难以获得生物组织的解剖定位信息。其中生物自发光主要用于评价小鼠前列腺癌异种移植模型，而荧光染料的研究更加广泛。

近红外荧光成像（NIR）成为当前光学分子成像研究的热点。在体外用特定波长的红光激发荧光染料，使其发出波长长于激发光的近红外荧光（700～1000 nm），组织的自发荧光干扰小，提高了灵敏度和准确度，经设备检测可对生物体进行直接成像，同时还可以对手术中的切除边缘进行评估，以确保肿瘤被完全切除［28］。NIR探针主要包括无机分子探针（量子点、金纳米颗粒等）和有机分子探针（稀土金属有机配合物、NIR 荧光染料等），其中研究最多的就是NIR荧光染料。

3.1 新型多功能NIR染料

新型多功能NIR染料主要是通过与肿瘤靶向的特异性配体结合，如结合多肽、抗体、纳米颗粒等，对肿瘤细胞进行选择性成像，包括Cy5.5 和IRDye 800-CW等。有研究利用A11 cMb与Cy5.5特异性结合后用124I进行标记，生成两种新型双模成像探针124I-A11 cMb-Cy5.5和89Zr-A11 cMb-Cy5.5，并在体内分别给予免疫PET和荧光成像，实现了对人前列腺干细胞抗原阳性前列腺癌的特异性靶向［29］。

3.2 天然NIR染料

天然NIR染剂是一类无需连接靶向就能选择性肿瘤成像的七甲川华青染料（IR-780、IR-783等），前列腺癌细胞对其特异性摄取主要是通过OATP1B3进行［30］。其能在肿瘤细胞内稳定表达2周以上荧光信号，并可以对肿瘤区域重复成像，甚至可以识别血液中掺入的数量极少的前列腺癌细胞［23］。我国有学者发现IR-780和IR-783可选择性聚集在裸鼠前列腺癌细胞中，在低浓度时可以进行前列腺癌细胞成像，而较高浓度的染剂还可以抑制肿瘤细胞增殖。将IR-780与与治疗前列腺癌药物阿比特龙结合，结果表明其对前列腺癌选择性成像的同时有很强的抗肿瘤作用［31］。

4 超声分子成像

超声分子成像是通过将目标分子靶向标记物连接到以微气泡为载体的声学造影剂表面构筑靶向声学造影剂，随血液循环到达病变区域，进行特异性的超声成像。超声分子成像具有实时成像、操作简便、快速、安全的特点，还可以搭载药物，在显著提高治疗效果的同时还能够减少对正常组织的毒副作用。

开发一种敏感性好、对比度强、可同时进行诊断和治疗的多功能、多模态靶向微泡是目前列腺癌诊断与治疗的研究热点之一。

4.1 非肿瘤特异性造影剂

以肿瘤新生血管为靶点或自由通过肿瘤血管进入肿瘤组织中进行显像及治疗。有学者在研究中首次使用血管内皮生长因子受体2的特异性超声分子造影剂BR55针对前列腺癌进行了初次临床试验，其恶性检出率为68%，证明了良好的安全性和耐受性，但其在循环中寿命很短限制了它的应用［32］。

4.2 肿瘤特异性造影剂

以肿瘤的实质组织为靶点进行特异性显像。有研究将PSMA-1配体与纳米微泡结合起来，合成了PSMA靶向纳米微泡，发现可以靶向进入前列腺癌实质中进行显影［33］。Wang 等［34］将吲哚菁绿封装在脂质壳中，将PSMA结合肽偶联到纳米微泡表面，构建了用于前列腺癌的多模态靶向纳米微泡，其可以特异性结合PSMA阳性的前列腺癌细胞，增强PSMA阳性肿瘤异种移植瘤的超声、光声和荧光成像。其光声成像可以直观地显示肿瘤区域红色光声信号的强度，为靶向分子成像提供了更直观的成像方式。目前，针对前列腺癌的超声分子成像研究在实验中已经取得了预期的成效，但仍需更多符合条件的临床试验，来对不同的靶向造影剂进行进一步的比较和筛选。

5 分子影像学治疗前列腺癌

分子影像学通过将前列腺癌的配体与药物结合，从而达到诊断加治疗的目的，分子成像对前列腺癌的治疗均有较大进展。有学者采用Lu-177标记PSMA-617的PSMA靶向放射性核素治疗转移性去势性前列腺癌，21/30的患者有PSA降低，13/30的患者PSA降低>50%；3个周期后，8/11的患者获得持续的PSA降低，其亲和力高，肿瘤滞留时间长，毒副作用少［35］。有学者开发了由MRI追踪超声激活的非侵入性掺杂Gd的TiO2纳米颗粒，具有敏感的pH响应药物释放、高活性氧产生、T1-MRI对比性能和优良的生物相容性，显著降低了阿霉素的副作用，提高了活性氧水平，达到了有效、安全的治疗效果［36］。Zheng等［37］将荧光染料IR-780与紫杉醇化疗药物卡巴他赛偶联，发现其在抗去势转移前列腺癌组织中有效聚集成像，同时能显著抑制肿瘤生长。Lan等［38］研究中构建了同时含有近红外荧光染料吲哚菁绿和化疗药物紫杉醇的多功能脂质体纳米泡，具有脂质壳的纳米气泡可以通过肿瘤血管进入肿瘤组织并长时间集中，其在体内外都具有明显的抑制肿瘤细胞增殖和促进肿瘤细胞凋亡作用，但其不能主动、特异性地结合前列腺癌细胞。

6 总结

当前基于前列腺癌的分子影像学的发展越来越依赖高效多功能靶向探针的制备，以PSMA为靶向的探针在各种显像方式中显示了良好的前景。通过构建载药及靶向多功能探针的方式将不同的成像模式互相结合起来，同时实现PET、MRI、超声微泡和近红外荧光等多模态成像来判断前列腺癌的转移和恶性程度，能够为疾病早期诊断的同时进行靶向治疗，这种分子诊断加治疗的成像模式势必成为未来发展的趋势。