不可切除胰腺癌微无创治疗的研究进展

杨小琴 金成兵

作者单位：400010 重庆 重庆医科大学附属第二医院肿瘤中心

胰腺癌是常见的消化系统恶性肿瘤，早期诊断困难、恶性程度高、预后差，且全世界范围内的发病率呈逐年增加趋势［1］。在我国胰腺癌发病率位居所有恶性肿瘤第10位，死亡率居第5位，5年生存率呈逐年下降趋势［2］。胰腺癌起病隐匿，且缺乏早期典型症状和早期诊断标志物，80%以上的患者确诊时已发生远处转移或周围血管侵犯，丧失手术切除机会。此类患者在临床上主要以全身静脉化疗、放疗为主要治疗方法，但胰腺癌乏血供且高表达多重耐药基因［3］，对化疗药物和放疗的敏感性较低，并未获得可观的临床获益。近年来微无创治疗技术以其独特的微创、无创、相对安全、高效、精准、便捷等优势被应用于临床，且近期疗效显著。本文就不可切除胰腺癌微无创治疗的研究进展作一综述。

1 经导管动脉灌注化治疗

胰腺各部分供血动脉主要来自腹腔干发出的肝总动脉、脾动脉和肠系膜上动脉。胰头部主要由胰十二指肠上、下动脉形成的动脉弓供血，胰体尾部主要由脾动脉、腹腔动脉或肝动脉发出的分支供血［4］。经导管动脉灌注化疗（transcatheter arterial infusion，TAI）是在数字减影和血管造影等医学影像技术引导下，经动脉插入导管，超选择至肿瘤供血动脉，而进行化疗药物灌注，高浓度的化疗药物直接到达病灶组织，由病灶中心向外周梯度分，从而来杀灭肿瘤细胞。

TAI治疗是不可切除胰腺癌主要的介入治疗方法。有研究对比晚期胰腺癌行TAI治疗和全身静脉化疗的疗效，结果发现TAI治疗客观有效率为33%，临床受益率为83.3%，中位总生存期（median overall survival，mOS）为 12 个月，均优于全身静脉化疗［5］。另有研究显示TAI治疗胰腺癌的疗效与治疗前体力状况评分和治疗次数相关［6］。TAI治疗在晚期胰腺癌降级、降期从而获得手术切除机会方面也具有一定作用［7］。除了化疗药物灌注外，也有研究［8］报道靶动脉灌注维拉帕米联合化疗药物较单纯TAI治疗可以显著延长患者的mOS（15个月vs 9个月，P＜0.01）和中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）（11 个月 vs 6 个月，P＜0.01），治疗有效率也明显提高，且未发生严重的心血管不良反应。邹嵩等［9］在TAI治疗基础上联合中药（金龙胶囊）治疗中晚期胰腺癌，1年生存率同样较单纯TAI治疗高（53.3%vs 33.3%，P＜0.05）。但目前TAI联合非化疗药物治疗胰腺癌的研究有限，在获知其潜在疗效的前提下或许可以进行更多前瞻性研究。既往研究还发现动脉灌注介入联合其他局部物理治疗也是一种提高治疗效果可取的方法。张一平等［10］联合TAI与高强度聚焦超声治疗不可切除胰腺癌，联合组较单纯TAI组可以显著提高近期有效率和1年生存率（55.56%vs 28.57%，68.75%vs 43.75%，均 P＜0.05）。DAS 等［11］对比联合介入（联合经皮125I粒子植入和/或射频消融）与单纯TAI、单纯全身化疗治疗不可切除胰腺癌的疗效，结果显示联合介入组的有效率（51.89%）与3年生存率（22.62%）更高，其中TAI联合125I组与TAI联合射频消融组的总生存期（overall survival，OS）相似，且均未出现危及生命的并发症，但尚不能确定最优的联合方式。此外，也有研究报道TAI在胰腺癌肝转移治疗中疗效肯定，可能延长患者生存期［12-13］，这些研究结果为胰腺癌肝转移的治疗带来了希望。综上认为，TAI治疗不可切除胰腺癌安全有效，能改善患者生活质量和提高生存率，合理联合其他局部或药物治疗可能获益更佳。

2 消融治疗

2.1 高强度聚焦超声治疗

高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HIFU）治疗于20世纪90年代正式用于人体肿瘤治疗，目前已在国内得到广泛推广。HIFU治疗不仅可直接破坏原发肿瘤，还可以激活宿主抗肿瘤免疫，控制肿瘤微转移［14］。HIFU治疗胰腺癌的主要优势有以下几方面：⑴HIFU是一种非侵入性治疗技术，在体外超声实时监控下治疗体内病灶，具有无创性，术中安全性高；⑵部分患者可在镇静镇痛下完成，无需全身静脉麻醉，避免了麻醉风险，且可反复多次进行；⑶胰腺为腹膜后器官，HIFU治疗过程中不会随呼吸运动大幅移动，有利于HIFU定位和实时监测；⑷HIFU在病灶组织内形成焦域消融焦区组织，对焦外血管、组织损伤较小；⑸胰腺癌细胞大多乏血供，纤维成分多，利于能量沉积，避免了HIFU治疗过程中的热量损失，有利于迅速升温至治疗所需温度。基于以上优势，HIFU技术在不可切除胰腺癌的治疗中取得了令人振奋的成绩，成为一种值得期待和推广的治疗方法。MARINOVA等［15］对比HIFU治疗与其他消融方式治疗Ⅲ～Ⅳ期胰腺癌患者的疗效，发现各消融方式均可以缩小肿瘤体积、减轻肿瘤负荷，但HIFU治疗的疼痛缓解效果最佳，且具有无创性的独特优点。一项Meta分析［16］也显示，HIFU治疗不可切除胰腺癌疼痛缓解率为81%，说明HIFU是缓解胰腺癌疼痛的有效手段。ZHU等［17］研究中，HIFU治疗晚期胰腺癌的有效率为83.1%，疼痛缓解率高达97.6%，平均疼痛评分较治疗前显著下降（P＜0.001），mOS为 9.9个月，1年、2年生存率分别为41.5%、9.6%。此外，联合HIFU治疗显示了更高的有效率［10，18-19］。TAO 等［19］采用 HIFU 联合化疗（吉西他滨+奥沙利铂）治疗中晚期胰腺癌38例，mOS为12.5个月，1年生存率为59.34%，CA19-9水平显著下降，疼痛也得到明显缓解，证实了HIFU联合吉西他滨和奥沙利铂治疗晚期胰腺癌的安全性和有效性。目前也有研究提出HIFU消融后的免疫反应可以增强机体抗肿瘤免疫［20］，而免疫调节剂可以激活免疫细胞、逆转免疫抑制，两者联合可能有助于恢复细胞免疫平衡，从而维持有效的抗肿瘤免疫应答，但这种联合治疗的相关报道甚少，期待未来有更多的研究探讨此组合的优势。

2.2 射频消融/微波消融

经皮射频消融（radiofrequency ablation，RFA）或微波消融（microwave ablation，MWA）是在局麻下采用影像定位技术将热消融针直接穿刺到肿瘤组织，通过输出一定功率和能量使肿瘤组织发生凝固性坏死。RFA产生的热量保持在50～100℃，消融时间较MWA久；MWA产生的热量需保持在150℃以上，以产生更大的消融区，消耗时间较短，不受电流传导影响、受碳化影响小［21］。1999年第一项超声内镜引导下RFA应用于猪体胰腺组织的临床前研究发表，证实RFA可在猪体胰腺组织形成凝固性坏死灶，为RFA应用于人体胰腺癌治疗奠定了基础［22］。后期该方法逐渐发展，多项临床研究［23-24］证实RFA治疗不可切除胰腺癌可以降低CA19-9水平、不同程度缓解疼痛、延长生存期，是一种可行、有效的治疗手段。但是由于胰腺周围血管丰富、消融产热及追求彻底消融等原因，RFA治疗不可切除胰腺癌的并发症较多，其中常见的严重并发症有消化道出血、急性胰腺炎、胰瘘、胆瘘、门静脉血栓形成、附近脏器损伤等。一项Ⅱ期临床试验［25］报道RFA治疗17例胰腺癌，主要并发症发生率为53%，死亡率为6%，尽管病例数有限，但在后期临床应用中也证实并发症是RFA治疗亟需攻克的问题。首例报道MWA治疗胰腺癌的研究也显示术后易并发轻症胰腺炎［26］。后期报道的经皮高频（2 450 MHz）MWA治疗胰腺癌的研究中，术后9.1%的患者出现了MWA相关局部疼痛，但无严重并发症产生，因此认为经皮高频MWA治疗不可切除胰腺癌具有可行性和安全性［27］。以上研究说明，RFA治疗不可切除胰腺癌虽然疗效肯定，但可能带来的并发症不容忽视。MWA治疗胰腺癌的报道较少，其指导临床实践意义尚不明确，后续仍需进一步创新、优化以充分体现两种消融治疗的价值。

2.3 冷冻消融

冷冻消融疗法主要指氩氦刀治疗，是一种先进的微创医疗技术。该方法通过在针尖释放氩气、氦气使靶区肿瘤组织迅速经过降温、升温处理诱发坏死或凋亡，达到消融肿瘤的目的。NIU等［28］报道了32例冷冻消融治疗胰腺癌患者的疗效，结果显示27例疼痛评分降低≥50%，22例镇痛药物消耗量减少了50%，mOS为12.6个月，1年、2年生存率分别为54.7%、27.3%。此外，联合冷冻消融与腹腔神经丛阻滞在控制疼痛方面具有协同作用，联合治疗前后的疼痛发作频率差异明显（P=0.0019）［29］。由于冷冻消融至少要在-40℃下才能充分破坏肿瘤组织，当组织温度高于-20℃时，边缘区细胞可能存在不完全破坏而影响治疗效果。XU等［30］研究显示在冷冻消融基础上联合125I粒子植入术可以解决这一问题，且疗效优于单纯冷冻消融。该研究纳入49例局部晚期胰腺癌患者，中位随访18个月，mOS为16.2个月，1年和2年生存率分别为63.1%和22.8%。ZEMSKOV等［31］认为冷冻消融还可以激活机体免疫系统，尤其是抗肿瘤免疫反应，从而抑制肿瘤生长，在此基础上联合免疫治疗可增强消除肿瘤能力。这种免疫疗效在另一项研究［32］中也得以证实，两者联合可以显著延长胰腺癌患者的生存期，冷冻免疫组mOS均显著高于单独冷冻组、免疫组和化疗组（13个月vs 7个月vs 5个月vs 3.5个月）。

2.4 激光消融

激光消融主要通过激光（Nd：YAG）产生热效应和光学效应使肿瘤组织消融，首选的光波长范围在940～1 100 nm之间。相对RFA和MWA，激光消融提供了更高的焦点温度，输出较低功率的可控能量，且消融区与周围正常组织之间的界限清晰。临床研究显示，超声内镜引导下激光消融治疗不可切除胰腺癌的mOS为7.4个月［33］，且未见严重并发症产生，因此认为激光消融具备可行性，期待更多临床研究证实其疗效。

2.5 不可逆性电穿孔

不可逆性电穿孔（irreversible electroporation，IRE）又称纳米刀，是通过微创电极针对肿瘤细胞释放高压电脉冲，使其细胞膜产生“纳米级”的不可逆穿孔，导致肿瘤细胞凋亡。研究表明IRE治疗不可切除胰腺癌优势明显，尤其应用于局部进展期胰腺癌治疗［34］，且联合治疗获益更佳［35］。IRE联合化疗治疗不可切除胰腺癌的研究中，Ⅳ期患者中位随访13.3个月，mOS为13.56个月，mPFS为11.7个月；Ⅲ期患者中位随访18.8个月，mOS长达20.3个月，mPFS为16.1个月，均明显优于单独IRE治疗，虽然联合化疗出现一些并发症，但生存期得以延长［35］。与其他消融方法相似，IRE治疗也参与免疫调节，可激发机体抗肿瘤免疫反应，这为联合免疫治疗带来可能［36］。一项临床前研究发现人胰腺细胞在干扰素-γ作用下表达PD-L1，进一步联合IRE与免疫治疗（纳武利尤单抗）治疗Ⅰb期胰腺癌，10例患者的mOS为18个月［37］，疗效显著。这种联合治疗的一项多中心Ⅱ期临床试验也正在进行中。相对于其他消融治疗，IRE治疗的优势在于无冷/热效应，对邻近组织、血管及胆管等破坏较小，术后出血、胆瘘、胰瘘等并发症发生风险也较低。缺点是可能存在不彻底消融，易致使肿瘤早期复发，而复发的肿瘤更大、表达更高的上皮细胞黏附分子，从而更具侵袭性，且有耐药的可能［38］。此外，价格相对昂贵，操作相对困难，因此较难推广和普及，这因素也是IRE治疗中尚待解决的问题和临床选择时需考虑的因素。

2.6 化学消融

化学消融是指在影像引导下经皮穿刺肿瘤，将无水乙醇（常用浓度为50%～100%）等化学制剂直接注射到实体瘤内，利用液体在组织内弥散，使癌灶迅速纤维化固缩、坏死，从而灭活癌细胞、消融肿瘤。向腹腔神经丛注射无水乙醇还可以模拟腹腔内脏神经切除，起到明显的止痛效果。目前该方法已广泛用于肝癌，但胰腺癌的报道较少。胡骥琼等［39］通过无水乙醇治疗胰腺癌，短期内随访发现患者疼痛明显改善，肿瘤大小均有不同程度缩小，但远期随访中患者疼痛易反复，病情进展例数较多。郭燕春等［40］在15例患者中通过超声引导下行腹腔神经丛无水乙醇阻滞术控制腹部癌性疼痛，其中7例为胰腺癌，2周时镇痛总有效率与显效率分别为100.00%、93.33%，12周时分别降至85.71%、57.14%，且未见严重不良反应发生。由此可见，无水乙醇瘤内注射治疗胰腺癌可在短期内缩小肿瘤体积、缓解疼痛，近期疗效确切，但远期疗效欠佳，且临床上一般不单独使用，常作为其他治疗的辅助治疗。

3 光动力治疗

光动力治疗（photodynamic therapy，PDT）是利用肿瘤细胞代谢活跃的特点，通过注射光敏剂，再用特定波长的激光照射肿瘤组织，一定时间后光敏剂被激活而产生活性氧，致使肿瘤细胞死亡。PDT治疗胰腺癌值得推广的优势是可以增强化疗药物的疗效。在小鼠移植瘤模型研究中发现，PDT治疗可以增加胰腺癌细胞中的伊立替康水平，从而增强对肿瘤生长的抑制作用［41］。在转移性胰腺癌模型中，PDT联合奥沙利铂较单独使用奥沙利铂或PDT治疗均更能减少残留的存活组织和降低肿瘤存活率［42］。一项Ⅰ期临床试验［43］也对PDT治疗胰腺癌的有效性给予了肯定，PDT治疗局部进展期胰腺癌获得了11.5个月的mOS。但是目前PDT治疗胰腺癌的经验尚不足，仍需进一步深入开展临床研究证实其价值。

4 经皮125I粒子植入术

经皮125I粒子植入术是一种微创的放射治疗方法，利用CT或超声引导下将放射源（125I粒子）直接植入肿瘤组织内，不断发射γ射线，连续低能的γ射线对DNA甲基转移酶的表达方式有显著影响，从而促进细胞凋亡、抑制肿瘤生长。该治疗方法的优点在于无论肿瘤细胞处于哪个分裂周期，射线均可持续不断地杀伤肿瘤细胞，且对周围正常组织影响较小，还具有局部适形放疗的优点。研究发现经皮125I粒子植入治疗后，局部进展期胰腺癌在肿瘤缩小、缓解疼痛、延长生存期和改善生活质量方面受益［44］。一项对照研究显示，植入125I粒子组腹痛缓解率高达90.9%，1年生存率为22.4%，mOS为10.4个月，且在Ⅲ期患者中优势更明显，虽然植入125I粒子增加了胰瘘和胃轻瘫发生风险，但并没有增加围术期死亡率［45］。此外，经皮125I粒子植入联合其他微无创治疗方法或化疗可增强疗效的同时并未明显增加严重并发症的发生率［11，30，46］。因此认为，125I粒子植入治疗胰腺癌疗效肯定，在姑息止痛方面优势显著，且操作创伤小，严重并发症发生率低，有望成为不可切除胰腺癌一种安全有效的微无创治疗方法。

5 小结

不可切除胰腺癌的微无创治疗方法较多，其中TAI、HIFU、RFA及经皮125I粒子植入术目前应用较广泛，优势显著。合理有序地联合组合治疗可在不增加并发症的前提下，优势互补，提高疗效、改善患者的生活质量和延长生存期。但是目前临床上仍缺乏标准的微无创联合治疗方案，因此需一步研究，寻找更有效、理想的微无创治疗组合，为不可切除胰腺癌的治疗带来新的策略。