CT心肌灌注成像在缺血性心脏病诊断中的研究进展

俞雅蓉，于丽华，代旭，张佳胤

(上海交通大学附属第一人民医院放射科，上海 200080)

冠状动脉CT血管成像(coronary computed tomog-raphic angiography，CCTA)作为筛查冠心病的首选无创检查，具有较高的诊断准确性和阴性预测值，但仍存在诊断特异性及阳性预测值较低等局限，仅可用于评估冠状动脉的解剖学特征。近年来，CT技术的快速发展，其空间分辨率和时间分辨率均得到大幅提高，扫描时间明显缩短，扫描相关辐射剂量减少，推动了心肌灌注成像(myocardial perfusion imaging，MPI)的发展，随着CT-MPI的发展及成熟，其逐步应用于心脏疾病的诊断，尤其是缺血性心脏病的诊断。CT-MPI结合CCTA“一站式”检查具有独特优势，可同时从解剖学和功能学特征两方面对冠状动脉及其支配心肌进行综合评估[1]。与单独CCTA检查相比，CCTA结合CT-MPI可提高冠心病诊断的特异性[2-3]，在诊断支架内再狭窄(in-stent restenosis,ISR)[4-5]、评估急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)微循环梗阻[6-7]及缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病(ischemia and no obstructive coronary artery disease，INOCA)[8]中也有一定价值。CT-MPI检查能更加准确地反映冠状动脉狭窄的血流动力学意义，为临床决策提供更准确的依据，具有良好的临床发展前景[3,9]。现对CT-MPI的成像方法和主要分析参数及其在诊断各类相关缺血性心脏病中的应用予以综述。

1 CT-MPI成像方法和主要参数

目前CT心肌灌注扫描方案通常分为三个阶段，即CCTA扫描、药物负荷CT-MPI扫描和碘延迟强化扫描。临床根据具体情况选择操作流程，先静息后负荷或先负荷后静息。目前负荷CT-MPI扫描的常用药物是腺苷，在腺苷的作用下，正常微循环血管可扩张2～3倍，与病变血管的扩张程度不同，故通过最大化的血管扩张差异区分血管。扩张差异导致冠状动脉血流量不同，出现心肌的灌注差异，灌注图像表现为病变血管供血区心肌低密度影。药物负荷操作较简便，患者易于配合，且药物半衰期很短，主要不良反应为面部潮红、呼吸困难、支气管痉挛、头晕恶心等，停药后短时间内即可消失，安全性较好[10]。此外，部分需要评价心肌纤维化和心肌梗死的患者还需行碘延迟强化扫描。正常心肌在碘对比剂注入早期表现为均匀一致的强化，随后在延迟期表现为强化程度下降；而梗死心肌或纤维化心肌则表现为延迟强化[11]。由于心肌梗死后心肌细胞损伤、细胞膜完整性破坏及间质水肿，梗死心肌发生替代纤维化，造成细胞外间隙增宽，对比剂进入损伤心肌细胞及细胞外间隙，碘延迟强化扫描中表现为相对高强化区[12-13]，因此延迟5～15 min再次成像，可评价心肌的瘢痕及纤维化情况。

CT-MPI主要有定性和定量两种分析方法。CT-MPI显示的心肌内对比剂摄取量与其碘浓聚密度成正比，即低密度区代表低灌注区。定性分析法是通过目测某区域与远处正常心肌的密度差异判断缺血情况。但是，定性分析难以准确判断因三支主干血管病变引起的弥漫性心肌缺血，且易受到硬化线束伪影、运动和呼吸伪影的影响。定量分析分为半定量分析和全定量分析。目前，全定量分析基于双室模型，利用去卷积等方法[14]，通过连续采集动态CT-MPI图像绘制时间密度曲线，分析并计算心肌血流量(myocardial blood flow，MBF)、心肌血容量、达峰时间、组织通过时间等血流动力学参数[15-16]。半定量分析主要通过相对比值评估心肌灌注情况，如透壁灌注指数、负荷心肌血流比值。

2 CT-MPI在缺血性心脏病诊断中的应用

2.1在冠心病中的应用 冠状动脉解剖学和功能学信息是诊断和评估冠心病的重要因素[17]。CCTA主要获取冠状动脉的解剖学信息，诊断冠心病的敏感性较高[18]，但诊断有血流动力学意义的冠心病，特别是冠状动脉中度狭窄的特异性一般[19]。功能学信息可以更加直观地反映冠状动脉狭窄所引起的心肌缺血，以更好地指导治疗，使患者获益。近年来，CCTA联合CT-MPI作为“一站式”评估方法逐渐发挥重要作用，可以同时评估冠状动脉狭窄和心肌缺血，用于诊断具有显著血流动力学意义的冠心病[20]。Celeng等[3]的荟萃分析表明，与CCTA相比，CT-MPI在识别有血流动力学意义的冠心病方面有显著优势；且CCTA联合CT-MPI的敏感性和特异性均较高。动态CT-MPI的敏感性较静态CT-MPI更高，但特异性低。Hamon等[2]的荟萃分析表明，以有创检查获得的血流储备分数作为参考标准，负荷CT-MPI诊断缺血性冠心病的价值较单纯CCTA检查更高，且阳性似然比和特异性均有所提高，证实CCTA与负荷CT-MPI的结合可能成为提高冠心病诊断效能和减少不必要侵入性冠状动脉血管造影的有效途径。Pontone等[21]的荟萃分析也表明，阴性CCTA结果是临床排除阻塞性冠心病的最佳标准，而阳性负荷CT-MPI结果联合CCTA结果对于诊断有血流动力学意义狭窄的价值更好，有利于识别需要进一步采取有创评估方式的患者。总之，CCTA联合CT-MPI检查弥补了阳性预测价值的缺陷，更好地发挥了阴性预测价值的优势，能够更准确地排除不具有阻塞性冠心病的患者，识别有阻塞性冠心病且有血流动力学意义冠状动脉狭窄的患者。

由于早期CT技术的限制，CT-MPI以静态为主。静态CT-MPI的数据分析常用定性分析法，目测法对于全心缺血的诊断有限，由于伪影的影响，易产生假阳性的结果。Rochitte等[22]调查以单光子发射CT和侵入性冠状动脉血管造影作为参考标准的静态320-CT-MPI的诊断效能(CORE320研究)，结果显示，CCTA联合CT-MPI能够准确识别有血流动力学意义冠状动脉狭窄患者，且诊断准确率较高，患者水平和血管节段水平的受试者工作特征曲线下面积均为0.87，均高于单纯CCTA组。Pontone等[23]以侵入性冠状动脉血管造影和血流储备分数(fractional flow reserve，FFR)作为参考标准证实，在血管节段及患者水平上，行CCTA联合静态CT-MPI组诊断冠状动脉狭窄的特异性和准确性较仅行CCTA检查组均显著提高。另有研究显示，CCTA联合CT-MPI组和CCTA联合CT-FFR组诊断具有血流动力学意义的冠状动脉狭窄的特异性均较仅行CCTA组高，且CCTA联合CT-MPI诊断具有血流动力学意义的冠状动脉狭窄的敏感性较CCTA联合CT-FFR更高[24]。但Ihdayhid等[25]的研究指出，静态CT-MPI定性及透壁灌注指数半定量分析的诊断效能低于CT-FFR。由此可见，静态CT-MPI的诊断准确性和特异性较高，但敏感性略差。Dantas RN等[26]的研究证实，多时相静态CT-MPI可通过多时相扫描并采集图像减少静态CT-MPI的漏诊，提高诊断的敏感性。

随着心脏CT技术的不断发展，动态CT-MPI的优势逐渐显现，其敏感性较静态CT-MPI更高[10,27]，在识别弥漫性心肌缺血及进行缺血严重程度分级等方面发挥重要作用。与静态CT-MPI相比，动态CT-MPI对较小的心肌灌注差异更敏感[28]，并可对灌注缺损进行全定量评估。MBF值可较好反映心肌灌注情况，是反映心肌灌注情况最直接、最准确的参数，具有较高的临床价值[29-30]。研究指出，由于个体差异等因素，不同研究中的绝对MBF值参考范围不同，而相对MBF值(缺血节段MBF值/参考节段MBF值)能更好地反映灌注缺损，故相对MBF值较绝对MBF值能更好地识别有血流动动力学意义的冠状动脉狭窄，且测定相对MBF值可以减少因血管扩张剂作用不佳而低估血流灌注的影响[31-32]。Yang等[33]的研究指出，依据CCTA联合CT-MPI计算的负荷心肌血流比值诊断中度冠状动脉狭窄的准确性高于MBF值。Yi等[34]的研究表明，对于有症状的中高危冠心病患者，动态CT-MPI获得的绝对MBF值较相对MBF值在检测心肌缺血方面具有更好的诊断效能。Li等[35]的前瞻性研究表明，在CT-MPI所有参数中，MBF值的受试者工作特征曲线下面积最大(以99 mL/100 mL/min为界值)；且动态CT-MPI所测MBF值在识别缺血病变方面优于基于机器学习的CT-FFR。Alessio等[36]指出，动态CT-MPI所测MBF值可用于心肌缺血诊断，并可用于缺血性心脏病患者的风险分层。总之，动态CT-MPI所测MBF值提供了绝对定量评估的思路，并提高了诊断准确性和敏感性，未来还需要确定绝对MBF值的参考范围。另有研究认为，相对MBF值在诊断灌注缺损方面更具有代表性，研究结果的差异可能与患者冠状动脉病变的程度、MBF值参考范围、研究设计、图像采集及处理方法不同等有关。相对MBF值与动态CT-MPI诊断心肌缺血效能的差异还有待进一步研究，未来可能将绝对MBF值和相对MBF值结合，以获得更高的诊断效能。

2.2在评估支架内再狭窄中的应用 经皮冠状动脉介入术是最常见的冠心病血管重建方法[37]。采用CCTA评估支架具有一定局限性[38]，其空间分辨率有限，由硬化线束伪影及部分容积效应所致的“晕状伪影”是冠状动脉支架成像最常见的影响因素之一，支架壁显示较实际增厚、支架高密度影向管腔内散射，使诊断ISR的假阳性率增加，导致狭窄的严重程度被高估；此外，支架旁严重的钙化斑块进一步加重“晕状伪影”，影响其诊断准确性。CT-MPI可以直接评估支架内血流动力学状态，避免了“晕状伪影”或支架旁严重的钙化斑块对评估的影响，可能成为评估ISR的有效方式。

Rief等[4]对20例支架置入术后患者的研究发现，与单独CCTA相比，CCTA联合CT-MPI提高了心脏CT成像的诊断率和准确性。Andreini等[5]首次评估CT-MPI诊断支架置入术后患者ISR的准确性，结果显示，在支架水平、血管节段水平和患者水平中，CT-MPI的可诊断率明显高于CCTA，CCTA联合CT-MPI的可诊断率也明显高于单独CCTA。以侵入性冠状动脉血管造影结果作为参考标准时，CT-MPI诊断准确率显著高于CCTA。影响CCTA诊断冠状动脉支架准确性的主要原因是伪影干扰，易产生假阳性结果，特别是支架内径小于3 mm时，CCTA诊断小管径ISR更易受到伪影影响。然而，CT-MPI是通过心肌灌注对血流的影响间接评估管腔狭窄情况，诊断准确性不受支架管径大小的影响。

多数经皮冠状动脉介入术后患者出现心绞痛或不典型胸痛，但并不是所有患者都发生ISR，冠状动脉微血管功能障碍可能为支架置入术后无ISR患者发生心绞痛的潜在机制[39]。Li等[40]对于有心绞痛或不典型胸痛症状、无ISR的支架置入术后患者的研究表明，CT-MPI可检测出ISR且有心绞痛或不典型胸痛症状患者的心肌低灌注区域；与参考区域相比，支架置入血管区域的总体平均MBF值和心肌血容量显著降低。可见，对于MBF值降低且有心绞痛或不典型胸痛症状的无ISR患者，需要通过进一步的有创检查(如冠状动脉血流阻力指数)明确冠状动脉微血管功能障碍的诊断，以便优化治疗策略。同时，经皮冠状动脉介入治疗后患者MBF值降低不一定与ISR有关，有心绞痛或不典型胸痛症状的无ISR患者也可以普遍出现MBF值降低。因此，不能仅根据支架血管区域的心肌灌注状态确定支架处的再狭窄。

2.3在评价AMI中的应用 ST段抬高型心肌梗死是冠状动脉急性血管闭塞产生的严重后果，也是心源性死亡的主要原因[41]。心脏磁共振检查是一种无创检查方式，广泛应用于心肌缺血[42]和AMI的评估[43]。CT-MPI是近年发展较快的一种新的心肌梗死评价方法[44]，可以评估AMI微循环梗阻、MBF值及心肌水肿情况等。

Yu等[6]的研究表明，无论有无冠状动脉微血管阻塞节段，AMI的MBF值和心肌血容量均显著低于参考节段，且动态CT-MPI所测MBF值的敏感性、特异性和诊断准确性均优于CT-MPI定量分析的其他参数，可用于AMI和冠状动脉微血管阻塞的诊断。以心脏磁共振检查结果作为参考标准，MBF还可比较准确地估计AMI和冠状动脉微血管阻塞的面积。Pan等[7]的研究表明，动态CT-MPI显示的梗死区MBF值和心肌血容量明显低于参照区域。此外，MBF值较低患者入院时和发病后6个月往往存在左心室功能受损。综上，CT-MPI中获得的梗死心肌血流灌注情况，在一定程度上反映了心肌损伤严重程度及心功能，为临床上评估预后提供了依据。

临床上可用心脏磁共振检查评估AMI，T2加权心脏磁共振检查可以显示组织水肿情况，有效评估急性心肌缺血性损伤[45]，即存在严重心肌缺血时，水肿心肌组织的信号强度更高。AMI的危险心肌区(myocardium at risk，MAR)指梗死相关动脉所支配的心肌缺血区域，其最主要的组织学特点为水肿。急性心肌缺血性损伤后的细胞内和(或)细胞外的间隙增大，对比剂可能进入该间隙，因此，血管外容积(extravascular contrast-distribution volume，EVV)可以作为组织水肿的潜在替代测量值。对于非ST段抬高型心肌梗死患者，尤其是症状较晚出现患者，准确评估AMI后的MAR及可逆性损伤心肌对于治疗AMI及评估预后有重要意义。EVV可作为评估AMI心肌水肿的有效指标，以描述MAR水肿程度；心肌灌注情况可以用来区分MAR内的梗死和可逆性损伤的心肌，可逆性损伤心肌的灌注情况优于梗死心肌，低于正常组织，而EVV则相反。So等[46]建立猪再灌注治疗后的AMI模型，在CT检查时一次性注射对比剂并测定EVV和心肌灌注情况，结果显示，以T2加权心脏磁共振成像结果作为参考标准，通过定量EVV和心肌灌注情况可评估MAR内心肌活性，且EVV是预测梗死后急性期和亚急性期心肌存活的可靠指标，且在梗死后急性期的评估准确性较亚急性期更高。未来，还需进一步探究EVV和心肌灌注在评估MAR及AMI中可逆性损伤心肌情况，以有效指导再灌注治疗性。

2.4在INOCA中的应用 INOCA指临床症状和体征表现为缺血性心脏病，但冠状动脉检查未发现冠状动脉阻塞的一类综合征。INOCA患者的临床症状多提示心肌缺血，但冠状动脉动脉造影检查未发现管径狭窄≥50%的血管病变[47]。由于心肌内微血管阻塞导致的心肌血流灌注减少发生在小血管(直径通常≤0.05 mm，明显低于CCTA或有创冠状动脉造影所观察血管直径)，故可通过MPI的灌注减少推断INOCA患者的微血管功能障碍。

Schuijf等[8]报告的部分CORE320试验[22]数据显示，与无INOCA患者相比，CT检查发现的INOCA患者的动脉粥样硬化斑块总负荷显著增加，不良斑块特征(如正性重构和低密度斑块)更加明显。CCTA联合CT-MPI提供了无明显狭窄冠状动脉的冠状动脉粥样硬化及心肌缺血等证据，可解释INOCA患者的症状，并可指导其临床治疗，如改善生活方式、药物干预，以预防心绞痛发生并防止动脉粥样硬化斑块负荷进一步增加，减少主要不良心血管事件的发生[48]。总之，INOCA患者发生不良事件的风险不断上升[49-50]，微血管功能障碍成为评估心肌缺血的一项重要因素。有效识别INOCA有助于明确其症状发生的潜在原因，并对患者心血管疾病风险因素进行更积极有效的医学管理。

3 小结与展望

CT-MPI联合CCTA诊断冠心病的诊断效能较好，可直接通过管腔内血流动力学改变对心肌血流灌注的影响评估ISR，对于有临床症状、但无冠状动脉再狭窄的患者，可根据心肌灌注情况优化治疗策略；AMI后，可通过CT-MPI获得的心肌血流灌注情况了解心肌活性及心功能；此外，CT-MPI还有助于有效识别INOCA，明确INOCA患者症状发生的潜在原因，以进行有效的临床管理等。CT-MPI的应用和发展为缺血性心脏病提供了有效科学的诊断依据。未来，通过不断优化临床研究方案深入探究CT-MPI在各类缺血性心脏病中的诊断价值、细化缺血性心脏病的分类；利用机器学习等人工智能方法分析CT-MPI数据，并与临床指标相结合，可更准确地诊断疾病，为临床决策提供依据。