结核性脑膜炎患者的近期预后危险因素的探索性分析

陈劲松，郑俊峰，周谦武

(1.广东省深圳市龙华区人民医院神经内科，广东 深圳 518109；2.国家感染性疾病临床医学研究中心，广东省深圳市第三人民医院肺病二科，广东 深圳 518112；3.广东省惠州市第一人民医院神经内科，广东 惠州 516000)

作为一种常见的慢性传染性疾病，结核病可累及全身各个器官，早期诊断存在不确定性[1]。结核病在全世界范围内发病率和病死率较高，其防控治理是一项重要的公共卫生问题[2]。结核性脑膜炎(tuberculous meningitis，TBM)是由结核分枝杆菌感染所引起的脑膜和脊膜非化脓性的炎症性疾病，是结核病中预后最差的类型，分析TBM患者院内结局的影响因素对鉴别诊断及临床指导具有重要价值，也可对患者预后评估提供全面的参考[3]。本研究旨在探讨影响TBM患者近期预后的危险因素，报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2005年—2019年在广东省深圳市第三人民医院、福建医科大学附属协和医院、福建医科大学附属闽东医院和惠州市第一人民医院住院治疗的TBM患者310例，其中疾病好转287例为疾病好转组，病死23例为病死组。

本研究已通过医院伦理委员会批准。

1.2方法 本研究纳入的TBM患者的诊断标准符合以下一项或多项临床症状：头痛、易激惹、呕吐、发热、颈项强直、癫痫、局部神经损害表现、意识改变、昏睡。所有患者均符合2010国际结核病专家诊断共识的标准[4]，将TBM分为确定的TBM和高度可能的TBM的诊断标准[5-6]。

出院时临床结局判断标准为病死和疾病好转。其中病死为患者经治疗病情日趋加重直至死亡。 本研究中出现死亡的患者均和TBM相关。疾病好转为患者的临床症状得到改善或者痊愈，脑脊液检查的各项指标包括葡萄糖、蛋白含量、氯化物水平和细胞数好转或正常[7]。

1.3纳入标准与排除标准 纳入标准为： ①根据病史、辅助检查等资料，确诊为TBM者；②病例出院时有明确临床结局(疾病好转或病死)者；③ 年龄1～80岁。排除标准：①自动出院或转院的结果不明确者；②合并有艾滋病等重大传染性疾病者；③近期有重大手术、外伤者；④使用免疫抑制剂者；⑤妊娠者；⑥近期合并急性脑梗死、缺血性心脏病、急性肝炎、各种类型糖尿病者；⑦伴随了类风湿关节炎等自身免疫性疾病者；⑧接受心脏或脑血管支架植入治疗者；⑨合并有脑部疾病如脑肿瘤、脑动静脉畸形者；⑩病前存在中重度精神心理疾病者。

1.4资料收集 临床资料、临床体格检查和腰穿操作均由两名高年资主治医师进行，按照意识障碍标准分为清醒和意识障碍两种状态，其中有觉醒度改变的(包括嗜睡、昏睡、昏迷或意识不清)即为存在意识障碍。颅内压收集入院7 d内首次腰穿结果。脑脊液和血液实验室检查为收集入院7 d内首次获取的实验室检查资料，包括外周血化验结果如血糖、血氯化物、白细胞计数、淋巴细胞比率等。以及脑脊液常规和生化检查结果，如脑脊液颜色、白细胞计数、蛋白浓度、葡萄糖浓度、氯化物浓度等。头颅影像学检查为入院后首次头颅核磁共振检查结果。

1.5统计学方法 应用SPSS 25.0统计软件分析数据。非正态分析的计量资料比较采用秩和检验，计数资料比较采用χ2检验。危险因素分析采用二分类Logistic回归分析，多因素校正采用偏最大似然估计前进法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1两组一般资料比较 病死组和疾病好转组性别、年龄、住院时间、体温等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。病死组入院时存在意识障碍、克氏征阳性和锥体束征阳性的发生率均高于疾病好转组，差异有统计学意义(P<0.05)。病死组入院时外周血葡萄糖浓度显著高于疾病好转组，外周血白细胞计数高于疾病好转组，外周血淋巴细胞百分比显著低于疾病好转组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较Table 1 Comparison of general data between two groups

2.2两组脑脊液生化检验结果比较 两组颅内压、白细胞计数、单核细胞百分比、中性粒细胞百分比、脑蛋白、脑葡萄糖、脑氯化物和腺苷脱氨酶水平差异无统计学意义(P>0.05)。病死组的脑脊液颜色有色(淡黄色、黄色或浑浊)的发生率高于疾病好转组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组脑脊液生化检验结果比较Table 2 Comparison of biochemical test results of cerebrospinal fluid between two groups [M(QR)]

2.3两组头颅影像学检查结果比较 病死组和疾病好转组脑膜强化阳性、脑梗死阳性和颅内高信号比较差异无统计学意义(P>0.05)。病死组的脑积水阳性发生率高于疾病好转组，脑结核瘤阳性发生率低于疾病好转组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组头颅影像学检查结果比较Table 3 Comparison of head imaging examination results between two groups (例数)

2.4多因素Logistic回归分析结果 将单因素分析中差异有统计学意义的意识障碍、克氏征阳性、锥体束征阳性、外周血白细胞计数、外周血淋巴细胞百分比、血糖、脑脊液颜色(有色)、脑积水阳性、脑结核瘤阳性9个因素引入多变量二分类Logistic回归模型中，其中白细胞计数、淋巴细胞百分比和血糖均为连续型计量资料，多因素分析结果显示，入院时的外周血白细胞计数、外周血淋巴细胞百分比以及血糖为影响TBM患者近期预后的独立危险因素(P<0.05)。见表4。

表4 多因素Logistic回归分析结果Table 4 Results of multivariate Logistic regression analysis

3 讨 论

目前，TBM患者的诊断和预后评估仍缺乏明确的标准，对诊断明确的TBM患者进行院内结局的短期预后的风险分析，有助于对患者治疗的选择和预后的评估[8]。

本研究结果显示，意识障碍、克氏征阳性、锥体束征阳性、外周血白细胞计数、外周血淋巴细胞百分比、脑脊液颜色(有色)、脑积水阳性、脑结核瘤阳性可能与TBM患者的预后有关。病死组的克氏征阳性、锥体束征阳性、脑脊液颜色呈有色(淡黄色或黄色)的发生率高于预后疾病好转组，可能是由于患者的脑实质和血脑屏障破坏严重，炎症反应强，因此预后不良[9]。由于TBM患者具有病程长、病理机制不明确和宿主的免疫变异等特点，TBM患者的预后难以预测。与疾病好转的TBM患者比较，病死组的年龄较大，入院时精神状态、潜在的共病和白细胞增多的可能性更大[10]。研究表明，疾病分期、颅神经麻痹[11]、局灶性无力、入院时癫痫或昏迷等4项临床指标以及脑积水、梗死和结核瘤等放射学体征已被评估为TBM死亡和神经后遗症的预测因素[12]。Gu等[13]研究显示高龄、意识障碍、入院时格拉斯哥昏迷指数评分低、合并脑积水是TBM的独立危险因素，对于有危险因素的患者，应及时行诊断性抗结核治疗和合理的激素治疗，以降低病死率和致残率。Raut等[14]研究显示大约2/3的TBM患者出现脑积水，对预后造成不良影响。张莉等[15]研究表明患者外周神经功能障碍、颅神经麻痹、脑脊液蛋白含量升高为TBM预后不良的独立危险因素，本研究与其结果基本一致。说明意识障碍对TBM患者的恢复具有较差的影响。

另有研究显示脑梗死是TBM病死的独立预测因素[16]。TBM患者的脑梗死主要累及穿支血管和皮质分支血管，而非“结核区”和“缺血区”血管。TBM脑梗死跟治疗3个月时较差的预后有关，而与6个月时较差的预后无关[17]，可能是由于基底神经节腔隙性卒中发生率高，与大卒中比较预后较好。

多因素的Logistic回归分析结果表明，入院时外周血白细胞计数和外周血淋巴细胞百分比及血糖是影响TBM患者院内不良结局(死亡)的独立危险因素。较高的外周血白细胞计数、较低的外周血淋巴细胞比率和较高的血糖预测较差的短期预后。既往研究结果表明，细胞免疫应答在控制结核分枝杆菌感染中发挥关键作用，然而和其相关的免疫学机制尚未完全阐明。众所周知，CD4+和CD8+T淋巴细胞亚群，尤其是CD4+在结核分枝杆菌的免疫中发挥非常重要的作用。Yasar等[18]研究认为，TBM病死患者外周血白细胞增多的可能性更大，是TBM病死最重要的预测因素，本研究与其一致。Wang等[19]认为TBM患者外周血单核细胞与淋巴细胞的比例<9%或>25%是活动性结核病的预测指标。外周血单核细胞与淋巴细胞的比值与多种疾病的预后有关，包括多种类型的癌症、HIV和肺结核。然而，在未感染艾滋病病毒的患者中，病死率与较高的脑脊液中性粒细胞计数相关[20]。本研究结果显示，血糖升高也是TBM患者预后不良的独立预测因素，考虑跟内分泌代谢紊乱、长期使用糖皮质激素治疗结核、炎症反应的影响等有关，但需要进一步研究验证。

本研究仍有一定的局限性，首先入组的临床结局较差的研究患者相对较少，尚没有在大样本中评估TBM患者近期预后的影响因素；其次，研究设计为回顾性的分析，无法避免结果出现偏倚。本研究的结论尚需要大样本，前瞻性临床研究进一步验证。