黄芪治疗原发性高血压研究进展

李若愚 刁建炜 张蕴慧

黄芪味甘，性微温，归脾、肺经，有补气升阳，固止表汗，利水消肿，生津养血，行滞通痹，脱毒排脓，敛疮生肌之效，是临床常用的补气药。也因黄芪的补气作用，使人们在其降压作用上存在误解：即为补气药又何能降压？然而，黄芪在临床上治疗以气虚为主的原发性高血压有很好的效果，同时越来越多的基础研究证实了黄芪含有降压成分。

1 原发性高血压发病机制

1.1 西医学认识西医学认为原发性高血压主要与发生缩血管物质作用力增强，舒血管物质作用力减弱有关。其主要活性物质有肾素、心钠素、交感神经系统、一氧化氮合酶/一氧化氮、内皮素、胰岛素、同型半胱氨酸。除了这些内源性物质之外，原发性高血压的发生还与饮食、气候、吸烟、家族性遗传、种族差异、盐敏感性这些环境与遗传因素有关[1]。现在临床上主要应用的降压药物主要有通过减少心排出量和降低外周血管阻力的利尿剂，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统的血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)，阻滞钙离子通道的钙离子通道阻滞剂及降低心排出量的β受体阻滞剂。

1.2 中医学认识原发性高血压为现代医学病名，中医学古典文献中无相应病名，因此与高血压相对应的中医病名一直未确定，既往多数医家根据“头晕”“头痛”等高血压病常见临床症状将其归为“眩晕”“头痛”“眩晕”“头风”“肝风”范畴[2，3]。原发性高血压的发生发展受多种因素的影响，诸如先天禀赋不足、七情所伤、饮食失节、内伤劳损、生活环境及方式等。其形成机制论述不一，防治各异。2002年《中药新药临床研究指导原则》中将高血压分为肝火亢盛、阴虚阳亢、痰湿壅盛和阴阳两虚证4个证型。原发性高血压病因病机复杂，目前没有统一的辨证分型。现代大量研究表明原发性高血压还有气虚痰瘀、阴虚阳亢、肝肾阴虚等证型[4，5]。

2 黄芪治疗原发性高血压的基础研究

2.1 有效成分分析黄芪的有效成分主要包括多糖类、三萜皂苷类、磺胺类和其他微量元素等成分[6]。李小玲[7]行大鼠实验认为，黄芪多肽可减少心肌局部血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)生成，且高剂量组比低剂量组更明显，为黄芪有效降压的主要成分。而陈国辉等[8]则认为黄芪主要降压成分为γ-氨酪酸 (GABA)。

2.2 降压机制

2.2.1 黄芪的降压机制与其抑制RAAS系统有关郑彩云[9]认为黄芪降压机制为通过降低血浆中内皮素(ET)、AngⅡ含量，进而抑制RAAS系统，从而降血压。众所周知过度激活的RAAS系统是形成高血压的主要原因之一，指南[10]中作为第Ⅰ级治疗使用的ACEI与ARB类药物作用机制便是抑制RAAS，黄芪与之作用类似，更加佐证了其降压有效性。另有研究表明黄芪有效成分降压可能与升高血液中血心钠肽(ANP)含量有关。刘晓睿等[11]用40只原发性高血压大鼠(SHR)研究黄芪有效成分对其降压作用中发现，黄芪有效成分对AngⅡ和ET影响不明显，而对ANP升高明显。ANP是一种由心房合成、贮存和分泌的活性多肽，具有强大的利钠、利尿、舒张血管、降低血压和对抗肾素-血管紧张素系统和抗利尿激素作用。证明实验结果的差异可能与给药方式或试剂类型有关，但其二者实验均证明黄芪降压机制为抑制RAAS系统。此外，陈国辉等[8]认为黄芪的降压渠道可能为通过一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷 (NO-SGC-cGMP) 介导的信号转换通道, 调节血管平滑肌细胞 (VSMC) 的功能, 从而调整血压同时对冠状动脉有直接扩张作用。

2.2.2 黄芪降压机制可能与其利尿作用有关利尿剂作为我国指南推荐的5大类降压药之一，通过减少心排出量和降低外周血管阻力降压，在临床治疗高血压病中一直扮演着重要角色。韩旭等[12]认为黄芪煎剂具有利尿作用，其0.5 g/kg的利尿效价与氨茶碱 0.05 g/kg 或双氢氯噻嗪0.2 mg/kg相当，而且在动物实验中持续时间长，连续用药7 d未产生耐受性。而中医学对黄芪的认识中早就有了利水消肿的作用。《本草纲目》记载“小便不通。用黄芪二钱，加水二碗，煎成一碗，温服。小儿减半”。《中药学》[13]中也记录了其利水消肿的作用“本品既能补脾益气治本，又能利尿消肿治标，故亦为气虚水肿之要药”。

2.3 降压特点

2.3.1 血压调节具有双向性黄芪不但可以治疗原发性高血压，在治疗低血压中有也广泛应用。熊成熙等[14]认为运用黄芪升压汤治疗低血压患者临床疗效佳、无毒副作用，在其治疗的121例低血压患者中有效率达到了84.29%。黄芪对血压的调节作用是双向性的。孙正华等[15]通过检索大量文献得出结论，黄芪对血压具有双向调节作用，轻用升压，重用降压。帅眉江等[16]总结临床用药经验，总结出黄芪降压要点与用药剂量、辨证施治、药物炮制、药物配伍密切相关，并指出黄芪用于降血压剂量应在30 g以上为佳。而黄芪对血压的双向调节作用，既小剂量黄芪升血压，大剂量黄芪降血压，其具体作用机制特别是大剂量升血压的作用机制就目前查阅的文献来看，无论中医或是西医均未给出合理的解释。查阅中医经典，发现《素问·阴阳应象大论》中有记载：“壮火散气，少火生气”，马莳在《黄帝内经素问注证发微》中注：“气味太厚者，火之壮也。用壮火之品，则吾人之气不能当之而反衰矣……用少火之品，则吾人之气渐尔生旺，血亦壮矣”。而由此后代医家将壮火与少火引申出补益药物剂量的大小[17]，该理论与黄芪的双向调节作用极为相似。但黄芪之大量莫过于补阳还五汤，而原书却称其证为“因虚致病”，黄芪功效取之“补”而非“散”，查阅其他文献却也不见以“壮火散气”治疗高血压病的案例。究竟黄芪的降压作用与“壮火散气”有无关系，亦或是“壮火散气”能否治疗高血压病仍有待进一步的研究。

2.3.2 黄芪对原发性高血压肾脏损害有较好防治效果预防和治疗靶器官的损害是治疗原发性高血压的根本目的，其中高血压肾损害作为发达国家引起终末期肾病的主要原因之一是治疗原发性高血压中不可忽视的一环。而黄芪在预防与治疗原发性高血压带来的肾脏损害有其特有优势。汤归春等[18]认为黄芪通过促进Na+、K+-ATP酶活性的作用，改善血液黏度,抑制血小板的聚集,降低脂质过氧化产物丙二醇, 升高血浆超氧化物歧化酶等作用机制,对高血压肾脏损害起到较好的防治效果。赵玉娟等[19]认为治疗原发性高血压时常规降压方案联合黄芪注射液可有效降低尿微量白蛋白的排泄，黄芪可起到协同保护肾脏的作用，是值得推广的有效方案。倪小玲等[20]认为在治疗高血压肾脏损害时，黄芪联用西药比单用西药治疗可以达到更好的效果，并且具有价不高、疗效好、毒副作用小等优势。

2.3.3 黄芪降压平稳性与安全性大量研究表明血压变异性增加可通过各种机制造成心脑肾等靶器官损害[21，22]，因此长期平稳降血压对长期降压治疗至关重要。陈治奎等[23]认为黄芪基本无急性降压作用，长期应用单味黄芪可抑制SHR血压进一步升高。实验结果，SHR给药组中8周血压下降幅度为8～11 mm Hg，与0周比较无显著变化，但有较明显下降趋势，且越高剂量组者下降越明显，而SHR对照组自3周开始升高，差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)。而正常血压大鼠(WKY)中并未出现明显的降压或阻止血压升高的作用。

3 临床研究

3.1 补脾以益气血归脾汤出自明代医家薛己的《正体类要》，在治疗高血压病中主要用于气血亏虚型，此类高血压病患者气血亏虚，清阳不展，脑失所养，故以予归脾汤补益气血，调养心脾。黄芪在此方中行甘温补脾益气之效，脾健气足，气血充盈，眩晕得减。同时诸多研究发现该方对治疗老年高血压合并焦虑抑郁有较好效果。殷珺等[24]认为归脾汤中黄芪、当归共行生津安神、补气益血之效，以改善局部微循环，与其他药物配伍联合，从而达到降低血压和改善焦虑、抑郁、失眠等症状的效果。季学纲[25]更为系统的使用汉密尔顿抑郁量表(HAMD17)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)和生活质量评量表(SF-36)评价该方对老年高血压患者抑郁、焦虑、生活质量的影响，结果HAMD17评分、HAMA评分均较对照组改善明显，且SF-36量表试验组较对照组升高明显(均P<0.05)。

3.2 补气以助化瘀补阳还五汤出自清代王清任的《医林改错》，在治疗高血压病中主要用于气虚兼有血瘀型。此方中重用黄芪以取其大补脾胃之源气，使气旺以促血行，正如明代张景岳所说：“气血不虚则不滞，气虚则无有不滞”。气行则血行，血行则眩晕得减。庾剑鸿[26]认为次方中重用黄芪使元气大补，使气盛血行无阻，从而达到止晕降压效果。其实验中西药联合补阳还五汤组血压达标率为92.86%明显优于单用西药血压达标率为73.81%(P<0.05)。补阳还五汤在临床上治疗高血压合并脑血管疾病应用广泛。何郁鹏等[27]认为补阳还五汤可以明显降低H型高血压合并急性脑梗死患者的血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平，并通过改善患者血液流变学及神经功能来提高患者的生活水平。此外，李猛等[28]认为黄芪还具有保护血管内皮细胞、预防和治疗动脉粥样硬化和降血脂的作用，其实验选用补阳还五汤和生脉散配合西药治疗高血压合并颈动脉斑块患者疾病缓解率达90%，优于单纯应用西药治疗的73%(P<0.05)。

3.3 补气以助升阳补中益气汤为李杲的名方，在治疗高血压中主要用于气虚型，《灵枢》有言曰：“上气不足，脑为之不满，耳为之苦鸣，头为之苦倾，目为之眩”。其基础为下虚上实，故宜补气升阳为主[29]。黄芪在此方中为君药，取其补中益气、补气升阳之功。刘彤等[30]认为该方中君药之黄芪可补中益气，配合升麻、柴胡可引其上行，阻止眩晕。其临床实验也表明补中益气汤和并西药治疗高血压，效果优于单纯西药治疗。宋传景等[31]纳入5个随机临床对照试验，共360例患者行Meta分析，结果为OR=2.43，95%CI:1.68～3.51，其结果亦为支持补中益气汤治疗高血压病为有效结果。

3.4 补气以助滋阴八味降压汤是名老中医周次清教授根据“八物降下汤”化裁而来，本方从益气养血、滋阴降火方面入手治疗高血压病，方中黄芪益气配阳以助阴，有“阴虚而阳盛，先补其阴，而后泻其阳”之意。孟志刚等[32]认为八味降压汤配方颗粒不但具有降低血压作用，而且具有降低血液黏稠度的作用。其试验结果其总有效率为81.2%，全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、红细胞刚性指标较治疗前下降(P<0.05)。

3.5 补脾以助化湿妊娠期高血压应用药物控制一直是备受争议的，现有的临床研究表明，对于轻-中度妊娠期高血压患者应用降压药物并不能有效改善其不良出生结局[33,34]，但如果减少或停止降压药的应用，则会加大其不良出生结局与形成重度高血压的可能[35,36]。而对于重度妊娠期高血压患者，过度降压是危害母婴的危险因素[37]。这就对降压药的安全性与有效性提出了更高的要求。而黄芪注射液的临床研究表明其不但有良好的降压效果，而且有较高安全性与改善妊娠结局的作用。黄芪注射液主要成分为黄芪，其适应证为本品用于益气养元，扶正祛邪，养心通脉，健脾利湿。用于心气虚损﹑血脉瘀阻之病毒性心肌炎、心功能不全及脾虚湿困之肝炎。妊娠期高血压中医证型不尽相同，但脾虚湿盛型在各年龄段都占有相当比例[38]。黄芪注射液之所以对妊娠期高血压治疗有效，多是取其补气以健脾之功效。范中燕[39]认为黄芪注射液联合盐酸拉贝洛尔注射液干预妊娠期高血压不但能显著降压，对α2-微球蛋白、尿素氮、尿肌酐及尿酸的降低作用明显，而且能切实改善妊娠结局。

4 讨论

在现代医学方面，大量研究表明黄芪降压机制明确，临床与动物实验疗效确切，切实可以治疗原发性高血压。因其降压机制主要为抑制RAAS和促进排尿，故在中西医结合治疗原发性高血压时，西药可优先选用CCB类或β受体阻滞剂，以达到多种降压药物联用的目的，从而获得更好的临床疗效。此外，因黄芪无急性降压作用，故其降压作用平稳，相对安全。而相应的，因黄芪不具备急性降压功能，故其不能作为高血压急症的首选降压方案，但因其具有对靶器官的保护作用，黄芪仍有在高血压急症中应用的价值。

在中医学方面，黄芪治疗的证型主要有气虚、阴虚、血瘀、湿盛、清阳不升，而究其根本均与脾虚气虚有关。中医讲究辨证论治，虽然黄芪降压机制明确，但以现在的临床研究，黄芪多适用于虚症患者，尚未有相关研究表明其可治疗实证眩晕病。

黄芪对于血压的双向调节作用，单论升压或是降压，现代医学与中医学均有各自的解释，然而对于大剂量黄芪降血压，小剂量黄芪升血压的经验说法却没有理论支持，至于是否对应《黄帝内经》中提到的“壮火散气”也缺少足够的实验证据。若未来能证明“壮火散气”法行之有效，那在临床上无异于开辟了一条崭新的道路。