氨基酸在慢加急性肝衰竭病理生理机制中的作用

张警予 赵红 谢雯

肝硬化是慢性肝病的终末阶段，代偿期肝硬化可无明显临床症状，但如果造成损伤的因素持续存在，将进展为失代偿期肝硬化。在整个病程当中，突发的各种诱因可能引发肝功能迅速恶化和器官衰竭继而导致ACLF。大量研究致力于寻找评估治疗效果和预后的标志物，而为了找到一个合适的标志物，需要先了解ACLF中全身炎症反应和器官功能障碍的病理生理机制及二者间的关系。目前我们对于氨基酸在ACLF导致的全身性炎症和器官衰竭中的作用却知之甚少。

一、ACLF患者的代谢特征

Zaccherini和Aguilar等[1]发现，ACLF患者具有其独特的代谢特点：以蛋白质水解、脂肪水解和线粒体外葡萄糖代谢为特征，有氧糖酵解增加，与磷酸戊糖途径相关的血中代谢物水平增加，从而抑制线粒体能量产生。与此同时，线粒体外的氨基酸和葡萄糖被用于强烈的合成代谢和能量消耗代谢，支持新生核苷酸和蛋白质合成，为强烈的全身炎症反应和外周器官供应所需能量[2-3]。AAs的异常代谢还可能对参与炎症反应的组成成分的功能产生影响，Korf等[4]曾在研究中发现，ACLF患者的单核细胞表现出一种具有吞噬和炎症功能缺陷的免疫抑制特征，单核细胞极化处于免疫耐受状态且发生代谢改变，可通过代谢重组恢复其部分功能，如利用谷氨酰胺合成酶的药理抑制剂将谷氨酰胺注入单核细胞内的三羧酸循环。Zaccherini和Aguilar等[1]提供的新代谢组学数据可能会为代谢物的使用及意义提供新的见解，并有助于评估治疗干预的效果。此研究还探讨了肾功能恶化在血液代谢物积累中的作用，发现在ACLF患者中，与没有肾衰竭的患者相比，单发肾衰竭患者只有两种特征性代谢物上调，证实血中代谢物积累的原因不限于此，而是几种相互独立的因素共同作用的结果，如胆红素水平、肝性脑病程度和多器官衰竭等。与此同时，研究统计了ACLF和急性失代偿不伴有ACLF(AD)两组患者的代谢组学数据，所以也提供了一个机会来评估从AD患者进展到ACLF的患者体内AAs的代谢顺序变化，为ACLF特异性AAs代谢途径提供了证据。其中28d内病情发展为ACLF的AD患者在入组时有8个特征代谢物显著高于未进展的AD患者，而在28 d内死亡患者的这8个特征代谢物入组时的水平同样显著高于28 d后仍存活的患者。

二、ACLF与危重症患者的共同代谢特征及氨基酸在过程中发挥的作用

(一)强烈的固有免疫反应 血液代谢物的变化旨在促进强烈的固有免疫反应[1]，研究者观察了ACLF和AD两组患者的血液代谢组学结果，预后最差的患者中丙酮酸、乳酸、α-酮戊二酸、草酰乙酸和酰基肉碱升高。但由于缺乏对照队列，因此很难评估所观察的疾病特征的特异性。

(二)线粒体功能障碍 ACLF患者与危重症或败血症患者都会发生线粒体功能障碍[5]，从而抑制产生ATP的脂肪酸β-氧化过程和随后的氧化磷酸化过程，血液中亚精胺水平的下降也提示了有助于保护线粒体功能的自噬过程的抑制，预示着败血症或其他危重疾病结局的发生[6,7]。

(三)骨骼肌减少 骨骼肌减少症是肝硬化患者中普遍存在的肌肉异常耗竭的现象，其发病机制是多因素的，是蛋白质合成和分解不平衡的结果。慢性肝病中营养、代谢和生化异常改变了全身蛋白质稳态。高氨血症、自噬增加、蛋白酶体活性降低、蛋白质合成减少和线粒体功能受损在肝硬化肌肉衰竭中发挥重要作用。骨骼肌减少症的发生通常与预后差相关[8-10]，在肝硬化患者中，即与ACLF的发展及预后不良有关[11]。在强烈的合成代谢和(或)分解代谢条件下，肌肉组织蛋白质水解是氨基酸的主要来源之一。 Zaccherini和Aguilar等[1]研究发现，43%的代谢组学数据来源于AAs，共鉴定了9个共同调控的代谢物模块，AAs是唯一在9个模块中都存在的一类代谢物，且其中的黄色模块全部仅由AAs组成，这也说明肌肉蛋白质水解在ACLF过程中的重要性。肌肉组织在危重症、脓毒症、肝硬化3种不同情况下的蛋白质水解可能会遵循共同的通路，例如全身的炎症反应和通过泛素-蛋白酶体途径介导的肌肉生长抑制素诱导的肌肉生长抑制[12-13]。肝硬化患者体内尿素生成障碍导致高氨血症的发生，使得骨骼肌成为肝硬化患者处理氨代谢的替代器官，同时氨也可作为一种应激源，导致细胞蛋白质合成减少，诱导细胞产生类似于氨基酸饥饿的某些特征，并引起肌肉生长抑制素的表达增加，导致骨骼肌减少[1,14-16]。在高氨血症动物模型中，建议通过降氨疗法来恢复蛋白质平衡，从而逆转骨骼肌减少[17]，补充L-亮氨酸(一种支链氨基酸)也可以减少甚至消除蛋白质合成的抑制因素。表明有针对性的营养支持对肝硬化和ACLF患者有潜在益处。代谢组学研究在ACLF中并没有发现典型的酮体β-羟基丁酸[1]，可能是ACLF患者体内由AAs生成酮体的过程被抑制，而在败血症患者中可观察到酮体生成的，其活跃程度与动物模型或人类的临床结局相关[18-19]，提示酮体对患者可能起到保护作用，补充β-羟基丁酸可能是潜在的治疗方向。此外，最近的研究表明,酮体的增加可以防止败血症引起的肌肉萎缩，酮体生成被抑制可能与其骨骼肌减少症的发生有关[18]。

三、其他潜在代谢相关因素的影响

影响人体代谢紊乱的因素复杂多样，在ACLF患者群体中，代谢产物的细菌来源、与宿主的相互作用、营养状况或昼夜节律等仍在研究当中。例如健康个体的几种代谢物，包括蛋氨酸、酪氨酸、脯氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸和亮氨酸，在24 h内表现出显著的变化，在下午中晚些时候变化幅度最大[20]。

近年来，许多关于ACLF的代谢标志物不断涌现，为评估ACLF的治疗及预后提供了依据，但仍存在许多问题。目前的研究对于ACLF中氨基酸的代谢特点及作用仍存在许多未知的问题，如ACLF患者的酮体缺乏、蛋氨酸代谢、尿素循环等代谢通路的异常对外周器官的潜在影响等等，这都有待于进一步的研究解决。