肝癌合并门静脉癌栓微创治疗的进展分析

梁书菀

肝癌在全球恶性肿瘤发病率中位居第六名，年均新增肝癌病例和死亡病例中的50%发生在中国[1]。肝癌发病率位居国内恶性肿瘤中第四位，病死率位居第三位。早期肝癌患者无明显临床症状，70%～80%的患者发病时已为进展期，预后欠佳[2]。临床中肝癌患者的肿瘤细胞容易侵袭肝内脉管系统，约有44%～62.2%的肝癌患者会发生门静脉癌栓，一旦患者出现门静脉癌栓，病情则会迅速发展，短期内即可出现门静脉高压、肝内外转移、腹腔积液、黄疸等危重症情况，严重威胁患者的生命。因此门静脉癌栓是影响肝癌患者预后的危险因素。目前医学界就肝癌合并门静脉癌栓的治疗尚未达成统一共识，大多数病例建议服用靶向药物治疗，而采用手术治疗、放射治疗等其他疗法也可有效延长患者生存期。目前手术切除病灶是根治肝癌合并门静脉癌栓的有效路径，但部分患者受病情影响，难以耐受手术。随着医学技术的不断发展，微创治疗肝癌合并门静脉癌栓成为可行方案。本文现就肝癌合并门静脉癌栓微创治疗的研究进展进行综述。

一、门静脉癌栓分型

门静脉癌栓是肝癌发生、发展过程中的重要表现之一，其发生范围、部位与肝癌患者预后关系密切。欧美国家在肝癌合并门静脉癌栓治疗中以巴塞罗那分期(Barcelona Clinic Liver Cancer Staging，BCLC)为标准，将合并门静脉癌栓病例归为进展期，推荐使用索拉非尼、仑伐替尼等分子靶向药物作为治疗患者的一线疗法[3]。然而在临床中通过采用放疗、外科手术治疗及联合多种手段对患者展开综合治疗，能够获得更加满意的预后效果。目前主要根据门静脉癌栓侵犯静脉范围，建议使用程式分型对患者展开分型：Ⅰ型患者癌栓侵犯至肝叶，或肝段处门静脉分支；Ⅱ型患者癌栓侵犯到满静脉左、右支；Ⅲ型患者癌栓侵犯到门静脉主干；Ⅳ型患者癌栓侵犯到肠系膜上静脉，或术后病理检查提示微血管癌为IO型[4]。

二、适应证

门静脉癌栓形成是一个多环节、多因素的过程，肝癌患者出现门静脉癌栓与人体解剖特点、血液供应、生理功能等关联密切[5]。门静脉癌栓主要源自肿瘤侵犯，通常与主瘤相连接，也可源于肿瘤细胞的散播，致使癌细胞在门静脉壁上种植增殖，此类癌栓通常不与主瘤相连接，部分病例的门静脉癌栓或发生在对侧肝叶区域的门静脉内。肿瘤细胞为了获取充足的养分和营养，会以静脉壁为支架，向门静脉主干方向呈“离心式”蔓延生长，增殖速度缓慢，在病情初始阶段并不会彻底堵塞门静脉血流，这也为临床治疗肝癌合并门静脉癌栓提供了机会。随着医学技术的不断发展，经导管动脉灌注化疗术、经导管动脉化疗栓塞术、肝动脉、门静脉多途径化疗栓塞术、门静脉支架置放术、超声消融术等微创手段在肝癌合并门静脉癌栓的治疗中取得了较好疗效。临床中肝癌合并门静脉癌栓患者接受微创手术治疗的适应证归纳为：患者全身状况良好，可耐受手术及麻醉；肿瘤可完整切除；无肝内广泛癌灶转移、远处转移；肝功能评分Chid A、B级；剩余肝脏体积足够代偿；程式分型Ⅰ～Ⅱ型，患者癌栓侵犯一级以上分支，但尚未侵犯至主干；门静脉二级分支癌栓可行常规栓塞，可取得较为满意的疗效。

三、微创治疗方法

(一)经导管动脉化疗栓塞术 经导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial ehemo-embolization，TACE)是治疗肝癌的常用微创手段[6]。由于门静脉癌栓血供主要源于动脉，会引发门静脉血流减少，但并不会彻底阻塞门静脉血流，在门静脉血流出现供血障碍时会形成侧支循环代偿，为肝脏供应血流。因此采用TACE治疗肝癌合并门静脉癌栓具有可行性，对无法行手术切除的肝癌病例疗效确切。TACE治疗肝癌合并门静脉癌栓可通过栓塞肝癌供血动脉，促使病灶组织细胞坏死，减少机体肿瘤细胞抑制因子形成和释放。Yu JI等[7]对78例肝癌合并门静脉癌栓患者研究后发现，采用TACE治疗患者的2年生存率可达到41.9%，可作为治疗肝癌合并门静脉癌栓的有效方法。陈庆录等[8]以医院2015年1月至2016年1月收治的肝癌合并门静脉癌栓患者60例为研究对象，发现在索拉非尼靶向药物治疗基础上应用TACE治疗患者的生存期为10.3个月，高于单一使用索拉非尼治疗患者的5.7个月，疾病控制率达到了60.0%，高于索拉非尼治疗的36.7%，疾病进展时间为5.5个月，高于索拉非尼治疗的3.0个月，且两种治疗方法的不良反应数据对比无明显差异，证实采用TACE治疗肝癌合并门静脉癌栓能够在保障安全性的前提下，延缓患者病情进展，延长患者生存期，提升预后效果。

(二)肝动脉、门静脉多途径化疗栓塞术 临床中门静脉癌栓超过90%的血供源自肝动脉，但在病灶边缘同样存在门静脉供给，对于行TACE治疗的肝癌合并门静脉癌栓患者，门静脉供血成为了患者术后复发、癌细胞残留的根源，且门静脉癌栓属于肝动脉和门静脉双重供血，因此采用肝动脉、门静脉联合栓塞多途径治疗能够有效阻断对病灶的双重供血，促使门静脉癌栓在高浓度抗癌药物环境中长时间暴露，有效杀灭肝肿瘤，控制肿瘤复发。苏书娟等[9]研究发现，采用TACE序贯门静脉化疗栓塞治疗患者能够降低甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)、胰岛素样生长因子Ⅱ(Insulin Like Growth Factor Ⅱ,IGF-Ⅱ)水平，分别为(4.3±0.5)μg/L、(3.3±0.4)μg/L，低于单纯TACE治疗的(4.8±0.6)μg/L、(4.0±0.5)μg/L，1年复发率为28.1%，低于单纯TACE治疗的47.3%，无进展生存时间为(13.4±4.6)个月，高于单纯TACE治疗的(11.0±3.5)个月，生存期为(22.6±10.9)个月，高于单纯TACE治疗的(17.2±10.1)个月，且两种治疗方案的药物毒性反应比较未见显著性差异，证实在TACE治疗基础上采用化疗栓塞术治疗患者可有效降低肿瘤负荷，防控肝内复发，延长患者生存期，且并未显著增加药物毒性。王世材等[10]研究发现，在常规TACE治疗基础上联合肝动脉、门静脉多途径化疗栓塞术治疗患者的24个月生存率达到了73.85%，疗效确切。

(三)门静脉支架置放术 人体肝脏血供中的75%源于门静脉，门静脉癌栓可导致门静脉高压，致使肝脏灌注量减少，单纯采用化疗栓塞术治疗患者疗效欠佳。临床中对于位于门静脉主干的肝癌合并门静脉癌栓病例，患者主要表现为急性消化大出血、急性门静脉高压等症状，可引发顽固性腹水，造成肝功能衰竭，危及患者的生命安全。而采用门静脉支架置放术通过在门静脉梗阻段置放支架，可有效开通门静脉，降低患者门脉压水平[11]。门静脉支架置放术主要包括经颈静脉肝内门体静脉分流术(TIPSS)、经皮脾穿门静脉支架置入术(PTSPVS)、经皮肝穿门静脉支架置入术(PTHPVS)三种方式，其中TIPSS主要用于肝硬化导致的食管胃底静脉严重曲张、存在破裂出血倾向者，PTSPVS、PTHPVS则用于治疗门脉主干癌引发的恶性狭窄病例，由于PTSPVS对医师的专业水平具有较高的要求，操作难度较大，通常作为PTHPVS的替代手段。余天柱等[12]研究发现，采用门静脉支架置放术治疗患者的生存期为(11.7±1.2)个月，疾病无进展生存期分别为(5.3±0.7)个月，无严重治疗相关不良事件发生，可有效延长患者生存期。

(四)消融术 消融术治疗肝癌合并门静脉癌栓可改善细胞膜通透性，引起细胞生物效应，促使肿瘤细胞发生细胞功能、形态变化，如染色体畸变、DNA断裂、细胞溶解等，达到杀灭肿瘤细胞目的[13]。激光消融技术可通过利用激光仪光纤头对病灶处释放高能量时产生的气化、爆破作用，促使病灶组织热凝固坏死，且正常组织的耐受性高于肿瘤组织，因此采用激光消融技术治疗肝癌合并门静脉癌栓可在避免损伤病灶临近血管、肝脏组织的前提下，有效杀灭癌栓内的肿瘤细胞，促使阻塞的门静脉再通[14]。临床中应用经腹部超声将射频消融仪导入肿瘤，锁定后调节射频脉冲，维持肿瘤局部温度70～95 ℃，治疗1个月，可通过射频消融引起肿瘤变性坏死，减少肿瘤负荷，消除机体中肿瘤免疫抑制因子根源，解除宿主免疫抑制作用。使用激光消融技术治疗患者可通过局部高温有效杀灭病灶，同时在此过程中形成的物理性损伤会诱发机体发生非特异性免疫反应，促进细胞因子释放，加快热休克蛋白合成，使癌细胞变性，显露肿瘤抗原决定簇，增强机体特异性及非特异性抗肿瘤免疫，改善免疫功能，达到延长患者生存期、改善预后的治疗目的[15]。Giorgio等[16]通过随机对照试验，对索拉非尼治疗加经皮射频消融术(联合治疗组，49例)与单独索拉非尼治疗(索拉非尼组，50例)治疗肝癌合并门静脉癌栓的效果进行了分析和比较，发现联合组治疗患者的联合静脉癌栓联合索拉非尼(49例)或单独索拉非尼(50例)的射频消融治疗1年、2年、3年生存率分别为60%、35%和26%，高于索拉非尼组的37%(1年)、0%(2年)，证实与单独使用索拉非尼相比，HCC合并门静脉主干癌栓的患者采用索拉非尼联合RFA可显著提高3年生存率，延长患者生存期。

(五)无水乙醇注射术 经皮无水乙醇注射疗法可在超声或CT引导下用穿刺针刺入门静脉癌栓中，向内注入无水乙醇碘化油乳液，使其在病灶中扩散、充盈，促使肿瘤细胞变性、脱水、坏死，形成纤维化、小血管血栓，阻碍癌栓局部供血，加快癌栓凋敝[17-18]。患者治疗期间的常见不适症为疼痛，这与肝门静脉系统局部神经丰富、胆管伴行有关，经肝门静脉穿刺或向门静脉癌栓中注入无水乙醇，会刺激邻近神经和管壁，且酒精会向正常肝组织不断渗透，引发疼痛感。部分患者因体质较弱，无法耐受疼痛而放弃治疗。临床中准确实施穿刺操作、有效镇痛是保障无水乙醇注射术应用效果的关键[19]。刘邦[20]实践后发现，采用在肝动脉栓塞术治疗基础上采用经皮穿刺无水乙醇注射治疗患者效果显著，可有效提高患者3年生存率，值得推广。

(六)内放射 内放射治疗通过介入方法将放射性物质注入到肝动脉中，或是在病灶内植入放射性物质，提高放疗靶向性，达到改善预后的治疗目标[21]。目前用于治疗肝癌合并门静脉癌栓的核素主要包括32P、90Y、131I、125I等。临床中应用内放射治疗肝癌合并门静脉癌栓具有下述优点：可利用对人体无毒的高纯度射线源，如β射线源，避免使用γ射线损伤人体，在治疗中无需隔离患者；理化性质稳定，如32P的半衰期达到了14.3 d，在瘤体中不易被吸收和溶解，可促使肿瘤细胞受到高强度辐射，实现永久性栓塞效果；单位核素可在病灶局部释放较大辐射剂量，可有效杀伤肿瘤细胞，并不会累及周围组织器官，安全性可靠。林介军等[22]对21例肝癌合并门静脉癌栓患者研究后发现，采用门脉内支架同步—125I粒子条植入序贯经肝动脉化疗栓塞治疗患者的手术成功率为100%，术后未见与手术相关的严重并发症，且未对凝血酶原时间、总胆红素、白细胞计数、白蛋白产生明显影响，患者中位生存期为358.0 d，术后90 d、180 d、360 d的支架通畅率依次为100.0%、76.2%、57.0%，累积生存率依次为95.2%、66.7%、47.6%，提示在肝癌合并门静脉癌栓的治疗中应用门静脉支架置放术临床效果较好，可在短期内快速解除门静脉癌栓导致的主干梗阻，促使门静脉入肝血流，保障TACE治疗的安全性，减少了门静脉压力，改善了消化道出血情况，延长了患者的生存期。

四、结语

综上所述，目前治疗肝癌合并门静脉癌栓的微创手段主要包括TACE、肝动脉、门静脉多途径化疗栓塞术、门静脉支架置放术、消融术、无水乙醇注射术、内放射治疗，各疗法与单一采用靶向药物比较可在一定程度上延长患者的生存期，但远期疗效仍欠佳。相关研究显示，采用综合疗法治疗肝癌合并门静脉癌栓能够进一步提高患者生存率，延长患者生存期[23]。随着医学影像学、生物学等医学技术的不断改进和发展，临床治疗肝癌合并门静脉癌栓还应结合患者病情，遵循综合治疗原则，做好术前评估，合理制定个性化治疗方案，优化序贯程序，从而提升预后效果。