幽门螺杆菌的治疗现状

刘敏芝，李运泽

（柳州市人民医院消化内科，广西 柳州 545006）

据统计，全世界约有一半的人口感染幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp），目前我国Hp 感染率约为50%[1]。既往的多项研究已经证实Hp 是慢性胃炎、消化性溃疡等多种消化系统疾病的主要病因，Hp 与胃癌及胃的癌前病变发生有非常密切的关系，世界卫生组织和国际癌症研究机构已经将Hp划分为Ⅰ类致癌物[2]。近年来发现Hp 感染还和心血管系统、血液系统、神经系统等多系统的疾病密切相关。Hp 感染目前已成为世界性公共卫生问题，根除Hp 感染成为全球关注的热点。随着抗生素耐药率的不断上升，首次根除Hp 治疗的成功率仍然较低，Hp 根除治疗药物及方案亦处于不断更新中，现就近年来幽门螺杆菌治疗的新方案与进展进行综述。

1 高剂量二联疗法

Maastricht V/Florence 共识[3]和多伦多共识[4]、国内第5 次幽门螺杆菌诊治共识意见[5]均推荐含铋剂四联疗法（bismuth quadruple therapy，BQT）和不含铋剂的四联疗法作为成年人根除Hp 治疗的一线治疗策略。含铋剂的四联疗法虽然根除率较高，但大剂量多种抗生素的应用较易出现不良反应，从而导致患者的依从性下降，而且四联方案药物成本较高，抗生素耐药率的增加最终将显著影响Hp 的根除率，因此提出更有效的Hp 根除方案具有重要临床意义。近年来，多项研究提出PPI 联合阿莫西林的高剂量二联疗法，高剂量二联疗法（high-dose dual therapy，HDDT）定义为阿莫西林≥2.0 g/d，PPI或阿莫西林每日给药3～4 次，根除率在90%以上。阿莫西林在大多数国家耐药率极低，平均在3%左右[6，7]，阿莫西林主要通过干扰肽聚糖的合成，尤其阻断青霉素结合蛋白的合成，切断了菌体依靠转肽酶合成糖肽构建细胞壁的唯一途径，使Hp 细胞壁受损、水分不断渗透而破裂溶解，实现抗Hp 的作用。阿莫西林的半衰期为1～1.3 h，因此多频次的服药方案可以更好地发挥作用，用法为每6～8 h 服药一次。当阿莫西林在酸性胃环境中，抗菌活性会大幅降低，因此需要与抑酸药联合应用。选取受CYP2C19 基因多态性的影响较小的PPI，如雷贝拉唑、艾司奥美拉唑等，增加PPI 的剂量可有效提高胃内pH 值，从而增强阿莫西林的抗Hp 作用。国内外 多项研究表明[8-11]，高剂量二联方案不仅疗效显著，且不良反应少，患者依从性高，故阿莫西林联合PPI 的高剂量二联方案值得期待。

1.1 是根除Hp 的一线治疗方案 国内近几年对二联疗法的研究并不多，任玲等[12]的研究比较了雷贝拉唑联合阿莫西林对Hp 感染初次治疗的疗效，结果Hp 根除率分别为75%、90.4%，不良反应发生率无显著差异，提示大剂量雷贝拉唑二联疗法即可取得良好的根除率，且安全性高。因此认为大剂量雷贝拉唑联合阿莫西林的改良HDDT 是根除Hp 安全有效的治疗方案，未来或许可作为一线根除方案。有研究[13]比较了阿莫西林（750 mg tid）联合雷贝拉唑（20 mg tid）二联方案和铋剂四联方案，结果提示两方案的Hp 根除率无显著差异，均达80%以上，而二联方案的不良反应明显减少，推荐二联方案可作为抗Hp 的一线方案。一项[14]关于HDDT 与铋剂四联疗法的研究发现，两组间根除率为85.5%vs 87.2%（RR=1.00，95%CI：0.96～1.04，P=0.99）、患者依从性好96.7%（95%CI：95.1%～98.3%），两组疗法无显著性差异，但HDDT 治疗组药物不良反应发生率明显低于铋剂四联疗法组（14.4%，95%CI：11.0%～17.8%) vs（40.4%，95%CI：35.0%～45.8%）。但也有不同的研究结果，有研究[15]给予HDDT 方案：艾普拉唑40 mg，2 次/d，阿莫西林750 mg，4 次/d，疗程14 d，Hp 根除率为79.3%（95%CI：61.6～90.2），依从性高达96.6%，副作用轻微，可耐受，但根除率低于80%，该HDDT 方案根除Hp 有效率低，暂不推荐作为一线治疗。此外，有前瞻性研究[16]纳入50 例Hp 阳性患者，结果显示Hp 根除率为52%，该方案根除率低于80%，故暂不推荐。总之，高剂量二联疗法根除Hp 治疗仍需要进一步扩大研究，未来有可能成为根除Hp 的一线治疗方案。

1.2 可作为根除Hp 治疗失败的补救方案 研究显示[17]，HDDT 方案同指南推荐的根除失败的补救方案其疗效相当（81.3% vs 81.5%，RR=1.00，95%CI：0.93～1.08），依从性高（95.3% vs 95.4%，RR=1.00，95%CI：0.97～1.03），副作用发生率相当（17.9% vs 19.7%，RR=0.73，95%CI：0.43～1.25）。因此，HDDT 可作为含克拉霉素根除Hp 失败的一线补救方案，但是否能作为根除Hp 的一线方案仍需进一步研究。Yang JC 等[11]报道，在初次治疗的患者和补救治疗患者中，高剂量二联方案的根除率分别达到95.3%和89.3%，显著高于含左氧氟沙星或克拉霉素的三联方案和序贯疗法，而患者依从性和不良反应发生率无显著差异。因此，高剂量二联方案有可能替代目前推荐的经验性一线方案和补救方案。目前，国内外多项研究显示高剂量二联方案的Hp 根除率与铋剂四联方案无明显差异，但二联方案不良反应少，患者依从性更高，有可能成为经验性的一线治疗方案，或者成为一线、二线治疗失败后的补救方案。但是已发表的前瞻性研究仍有不足，大部分研究收集的样本量较少，需要后期扩大研究的样本量。

2 幽门螺杆菌的靶向治疗

在传统药物无法达到理想的根除效果时，有学者开始研究根除Hp 的其他方式，如靶向药物。靶向药物是指被赋予了靶向能力的药物或制剂，目的是使药物或其载体能瞄准特定的病变部位，并在目标部位蓄积或释放有效成分。靶向制剂可以使药物在目标局部形成相对较高的浓度，从而在提高药效的同时抑制毒副作用，减少对正常组织、细胞的伤害。

研制可以根除Hp 的靶向药物就必须找到合适的药物靶点。Hp 尿素酶是由Hp 分泌的一种毒性蛋白。实验证明，在无菌乳猪感染模型中，剔除了尿素酶基因表达的Hp 菌株感染后不能定植于无菌乳猪的胃内，说明尿素酶在Hp 的定植中起着关键作用。实验证明Hp 尿素酶还能激活单核吞噬细胞和刺激炎性细胞因子的产生，有活性的尿素酶在体外仍然对胃上皮细胞有毒力作用。因此，近年来众多学者在研究将尿素酶作为靶点的靶向药物。

除尿素酶以外，研究发现[18]，在胃内存在一种名为HpUrel 的特殊的蛋白分子结构，就像“门”一样可以打开和关闭，根据胃内的pH 值，调节开关状态，这是幽门螺旋杆菌可以在胃内存活的关键因素之一。HpUrel 通道的开放与关闭，直接影响着胃液中的尿素能否进入细胞质。通道开放时，胃液内的尿素转运到细胞质的速率明显增加；通道关闭时，尿素转运率明显降低甚至为0。pH 值升高时，进入细胞质的尿素减少，这将使pH 值进一步升高，HpUrel 通道开放的更少，如此循环，Hp 便失去了其赖以生存的环境。研究设想，改变HpUrel 通道的开闭状态，使Hp 无法在胃内定植。同时，进入细胞质的尿素减少，对胃黏膜的刺激减小，这将会在很大程度上减少胃溃疡及胃癌等发病几率。将HpUrel 作为靶向药物的靶点，阻断转运尿素的门控通道，破坏Hp 的生存环境，使其不能在胃黏膜定植，从而达到根除幽门螺旋杆菌的目的。

寻找治疗幽门螺杆菌感染的新靶点的需求日益迫切。肌苷-5-单磷酸脱氢酶（IMPDH）已被研究作为治疗幽门螺旋杆菌感染的潜在靶点。有研究[19]对重组表达的幽门螺杆菌肌苷-5-单磷酸脱氢酶（HpIMPDH）进行了详细的酶动力学研究。而一种新的室内合成吲哚类支架被鉴定为HpIMPDH 的抑制剂，这些吲哚类化合物对IMP 和NAD 表现出非竞争性的抑制作用，苯并咪唑类化合物则表现出非竞争性的抑制作用。新型吲哚支架因其对细菌IMPDH 的高选择性而确保了其特异性。通过引入新的吲哚支架来克服现有抑制剂的缺陷，从而靶向细菌IMPDH。

近期有研究[20]使用幽门螺杆菌抗体纳米探针（GNS@Ab）在体内检测幽门螺杆菌。光声成像证实制备的GNS@Ab 可以有效靶向胃内的幽门螺杆菌，可在近红外激光照射下杀灭模型动物体内的幽门螺杆菌，所有GNS@Ab 纳米探针均可在口服后7 d内从肠道排出，幽门螺杆菌引起的胃局部病变在一个月内恢复正常。同时治疗剂量内的GNS@Ab 纳米探针不会损害肠道细菌失衡。靶向药物的研制，不仅可以提高Hp 的根除率，还可以减少抗生素的使用，缓解抗生素滥用的压力。虽然现在临床上还没有根除Hp 的靶向药物，但众多学者一直在努力研究。

3 幽门螺杆菌疫苗

随着Hp 耐药菌株的出现，临床发现应用广谱抗生素成功根除Hp 之后其复发率仍然居高不下，将很快进入“感染-治愈-复发-再治疗-耐药”的恶性循环。而Hp 疫苗既能清除感染，又能预防再次感染，是控制和预防Hp 感染最为有效的措施。早在Hp 发现初期，就已经有学者开始了对Hp疫苗的研发，目前研发的Hp 疫苗主要类型包括减毒疫苗、全菌灭活疫苗、亚单位疫苗、活载体疫苗、重组疫苗等。减毒疫苗相对不稳定，存在毒力回升的风险；而灭活疫苗免疫力维持时间较短，而且需要进行多次接种。与传统疫苗相比，重组疫苗非常稳定，制备方便安全，免疫效果可靠，并且可以制备多价疫苗。因此，重组疫苗的开发是目前的主流。要开发重组疫苗，往往要先筛选出需要的抗原表位。

Hp 疫苗一般由抗原、佐剂组成，经一定的免疫途径进入体内诱导机体产生有效的免疫保护。目前，已发现并鉴定了来自Hp 的许多抗原，包括细胞毒素相关基因A（CagA）、空泡细胞毒素A（VacA）、脲素酶（Ure）、鞭毛蛋白A（FlaA）、脂多糖（LPS）、和过氧化氢酶（KatA）等，并且已用于动物模型实验。幽门螺杆菌感染与免疫的机制逐渐被揭示，新型黏膜佐剂型疫苗、聚合物微粒疫苗或减毒沙门菌载体菌苗技术的发展，能将幽门螺杆菌的保护性抗原投递到机体黏膜表面，进而诱发机体特异的体液和细胞免疫。在接种途径方面，幽门螺杆菌黏膜疫苗以口腔、鼻腔和直肠这3 种途径为主，尤其是口服接种途径更优。

目前，Hp 疫苗在动物实验中取得了令人满意的结果，但在许多临床试验中却面临着许多问题。2015年，我国进行了一项采用UreB+LTB 重组Hp 疫苗进行的Ⅲ期随机、双盲安慰剂对照临床试验[21]，受试者为6～15 岁儿童，其中疫苗组和安慰剂组各2232人，99%的儿童完成了全程三剂量疫苗口服接种计划。结果显示1 年期的疫苗保护率为71.8%，不良反应发生率为7%；随访3 年后疫苗的有效率下降到65%，试验组血清IgG 水平有所下降，但仍比对照组高4 倍。证实该重组疫苗可以安全、有效的预防儿童感染Hp。

目前，学者们对Hp 的免疫保护反应和免疫逃逸机制已经有了一定程度的研究，同时也研发了多种类型的Hp 疫苗，这些疫苗在动物模型评价中获得了良好的安全性和免疫保护性，少数疫苗也已经进入了临床试验，取得了一定的保护效果，但尚不令人满意。目前仍然没有Hp 疫苗能够上市，主要原因可能是Hp 的致病和免疫保护机制并未完全阐明，缺乏可以用于临床安全、有效的疫苗佐剂，最佳的抗原组合和递送模式仍有待研究，模拟人Hp 感染与致病的动物模型尚不理想等。随着全球范围内Hp 耐药性的不断增强，亟待研发安全、有效的Hp 疫苗作为今后预防Hp 感染的新途径。

4 新型抗幽门螺杆菌药物

Hp 因其耐药性而被世界卫生组织列为12 种急需新型抗生素的“超级细菌”之一。南京医科大学毕洪凯教授课题组合成了一个小分子亚麻酸锌，并研究了其对幽门螺杆菌感染的治疗潜力[22]。小分子亚麻酸锌对标准菌株和幽门螺杆菌体外耐药株表现出有效的抗菌活性，在连续传代过程中未产生耐药性。小分子亚麻酸锌对幽门螺杆菌的作用机制涉及细菌细胞膜的破坏和活性氧的产生。在具有多重耐药性的幽门螺杆菌感染的小鼠模型中，小分子亚麻酸锌在体内的杀灭效果分别与三联疗法和奥美拉唑联合疗法相当，且优于三联疗法分别用作奥美拉唑的单药治疗和联合治疗时，显示出与三联疗法相当的体内杀伤效果。同时，小分子亚麻酸锌治疗诱导对正常组织的毒性可忽略不计，并且对小鼠肠道菌群的多样性和组成影响最小。因此，小分子亚麻酸锌对幽门螺杆菌的高度选择性为新型的抗Hp 提供了有吸引力的候选物。

5 总结

幽门螺杆菌感染领域目前面临的主要挑战是抗生素的耐药性，这会影响根除方案的效力。含铋剂的四联疗法已被证实是根除幽门螺杆菌的有效方法，特别是在具有抗生素耐药性的菌株中，然而长期大剂量多种抗生素的使用可存在多种不良反应，大剂量质子泵抑制剂-阿莫西林双重疗法可以减少不必要的抗生素的使用，这是一种有前途的替代方法。国内外幽门螺杆菌感染人群庞大，抗生素的不良反应和根除后带来的肠道微生态的失衡必须面对，幽门螺杆菌的精准靶向治疗的探索、幽门螺杆菌疫苗的研发、新型抗幽门螺杆菌药物的探索不断推进，期待不远的将来，更高效、更安全的幽门螺杆菌根除方案可以让人类告别抗生素杀菌时代，让幽门螺杆菌无处安家。