MRI 在老年脑疾病预警中的应用进展

张敏鸣 黄沛钰

2021 年5 月公布的第七次人口普查数据显示，我国社会已接近中度老龄化，且生育率持续保持低水平，老龄化进程仍在加速，因此应对伴随而来的老年健康问题已上升为国家重大战略。在诸多老年疾病中，以脑血管病、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease， AD）、帕金森病（Parkinson’s disease， PD）为代表的重大脑疾病，累及超过5 000 万老年人，可造成严重瘫痪、痴呆、精神异常等后果，给家庭和社会带来了沉重负担。

老年脑疾病多具有长期慢性发展、神经损害不可逆的特点，因此理解其进展机制和发展轨迹，寻找早期诊断和病程监测的生物标志物具有重要意义。MRI 由于具有无创性、多模式的优点，已成为大部分纵向多中心项目的核心研究手段，如AD 神经影像计划（ADNI，http://adni.loni.usc.edu）、PD 进展标记计划（PPMI，https://www.ppmi-info.org）、血管认知障碍及痴呆生物标记计划（MarkVCID，https://markvcid.partners.org），人脑连接组-老化项目（HCP-aging，https://www.humanconnectome.org/study/hcplifespan-aging）以及鹿特丹研究等综合性老化研究项目。相关研究进展表明，MRI 在老年脑疾病诊断、进展监测和早期预警中均有望发挥重要作用。

本文将概述MRI 在几种高发老年脑疾病早期预警中的作用，以及快速成像技术、影像人工智能的潜在应用价值，并提出建立基于MRI 的老年脑影像体检理念。

1 MRI 在老年脑疾病预警中的作用

1.1 脑血管病 脑血管系统在老化过程中持续退变，并可能在多种基因环境因素作用下加速发展。在严重的卒中事件发生之前，通常病人脑内已有长期的血管病理改变，可表现为血脑屏障通透性增加、动脉粥样硬化、动脉瘤、管壁淀粉样蛋白沉积等。

MRI 对于上述血管病理改变较为敏感，可在筛查预警中发挥重要作用。动脉粥样硬化是卒中发生的重要病因，利用时间飞跃法MR 血管成像（timeof-flight MR angiography，TOF-MRA）可大致观察血管狭窄、硬化程度[1]，而基于黑血序列的高分辨血管壁成像则能够更好地评估局部狭窄和斑块性质[2]。动脉瘤虽然发生率较低，但破裂后致死率高，利用TOF-MRA 可初步检查颅内动脉完整性、了解动脉瘤存在与否及其破裂风险[3]。

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是对脑小血管（如小动脉、小静脉及毛细血管）异常引起的一系列脑组织局部病变的统称。在影像学上，CSVD 包括白质高信号、血管周围间隙扩大、腔隙性梗死、微出血、微梗死等[4]。常规MRI 可大致评估CSVD 脑损害严重程度，其中白质高信号的评估常采用Fazekas 评分，血管周围间隙扩大常基于其数目的多少评定为0～4 分，腔隙性梗死和微出血的评估则主要依据其发生部位和数量。近年有研究者[5]提出CSVD 总评分法，通过综合CSVD 各项视觉评分可得出反映脑小血管损害严重程度的总体情况。该研究还发现，该评分系统与卒中事件、痴呆风险密切相关，具有较高的临床实用性。

近年来一些新型MRI 技术可为了解更早期的血管退变提供手段。血管反应性成像通过对比吸入不同浓度的CO2混合气体可了解脑内血管在轻度缺氧情况下的代偿扩张能力，从而反映脑血管功能储备情况[6]。基于相位对比的MRA 可提供血流速度信息[7]；而采用多标记后延迟的动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）成像可反映动脉血流的到达时间[8]。这些方法可为了解血流速度、区域灌注改变提供更为敏感和准确的指标。基于扩散张量成像的影像指标对血管相关损害具有很好的敏感性。近年来白质骨骼化平均扩散速率的峰值宽度（peak width of skeletonized mean diffusivity）、自由水成像（free-water imaging）等被证明与血管损害、认知障碍存在高度相关性[9-11]。这些新指标在疾病预警、进展监测方面具有较高的应用价值。

脑皮质厚度、动态脑功能、脑网络成像能够提示血管退变相关的脑结构功能损害，为理解其引发临床功能障碍的机制提供依据，但在疾病预警、进展监测方面的敏感性较低。动态增强MRI 能够反映血-脑屏障（blood-brain barrier，BBB）完整性，但需要注射对比剂，且由于血管疾病早期的BBB 损害程度较低，需要10 min 以上的扫描时间才能有效反映轻微的BBB 渗透改变，故临床实用性较差。基于扩散准备的ASL 序列，可以在不注射对比剂的情况下，利用水分子交换测量BBB 的通透性，有望应用于BBB 破坏的早期检测[11]。

1.2 AD 经过长期持续的临床研究和药物研发，AD 不再被认为是一种无法防治的疾病，早期的药物干预、生活方式干预可能延缓疾病发生、发展，提高病人生存质量，因此早期预警需求进一步提升。在临床诊断前，AD 病理可存在十余年的累积发展进程，包括主观认知下降和轻度认知障碍阶段。在AD 发病前阶段，MRI 检查虽然特异性较低，但仍具有较高的筛查应用价值。

海马萎缩是AD 的核心脑影像标记，高分辨成像技术的发展将海马成像进一步推进至亚区分析水平[12]。首都医科大学宣武医院韩璎教授团队[13]研究发现，海马亚区在主观认知下降阶段即可出现显著萎缩，提示其具有较高的早期预警价值。基于全脑定量体积分析和大样本机器学习，有研究者[14]分析了正常老化的脑萎缩模式及AD 特异的脑萎缩模式，提出了SPARE-AD 这一复合影像指标，并经多个数据库验证显示其诊断准确性良好；而利用深度学习算法自动提取关键影像特征，也有望进一步提高准确性。

相较于脑萎缩，脑功能改变可能在更早的阶段出现。基于静息态功能MRI 的低频振幅分析、功能连接分析可检测大脑局部活动以及不同区域协同性的异常，而图论分析则可在更大程度上揭示宏观脑网络效率。默认网络功能损害是AD 病人标志性的脑功能改变，其中后扣带皮质及楔前叶区域脑功能减低是较为一致的研究结果。

值得一提的是，基于AD 病理和血管病理的交互机制，脑小血管征象在AD 早期预警中也可能发挥重要作用。由于Aβ 在血管壁内外的沉积，AD 病人可表现出BBB 破坏、血管周围间隙扩张，在海马部位的改变尤其显著[15]。在具有显性AD 基因但尚未发病的临床前期AD 病人中，可观察到大脑后部区域白质高信号的逐渐加重[16]；在携带高危风险基因APOE4的正常人脑中，其白质高信号进展率、血管周围间隙扩张程度均较非携带者更高[17]。淀粉样脑血管病是发生AD 的重要风险因素，基于磁敏感加权成像（SWI）可观察皮质微出血、皮质铁沉积征象，提示存在淀粉样脑血管病[18]。目前认为这些血管相关病理损害可能早于海马萎缩，因此相关征象的检出有望提升早期预警的准确性。

1.3 PD PD 与AD 类似，也具有漫长的发病进程。目前将PD 分为临床前期、前驱期和临床进展期。主流观点认为PD 病理进展呈自下而上，由脑干逐渐发展，波及皮质区域，因此皮质下核团退变是早期预警关注的重要靶点。

黑质纹状体功能障碍是PD 的病理核心之一。MRI 在检测黑质核团退变方面具有较好的准确性，主要有铁成像、神经黑色素成像及自由水成像3 种方法。离体病理研究发现，PD 病人黑质核团中铁沉积逐渐增加而神经黑色素逐渐减少；基于SWI 方法能够准确检测局部组织的铁沉积情况[19]。利用短回波T1加权序列或磁化传递对比成像序列可探测神经黑色素含量[20]。基于扩散成像的自由水成像能够反映黑质退变相关的炎性、水肿病理改变[21]。

黑质内部存在多个黑质小体，其退变速度不一。黑质小体-1（nigrosome 1，N1）在疾病早期就会显著退变，在PD 病人SWI 影像上可表现出“燕尾征”。在优化扫描方案、提升影像分辨力的基础上，上海交通大学医学院附属瑞金医院的研究人员发现N1退变的征象存在多种变化，但总体而言利用N1 异常表现能够准确分辨PD 病人与健康对照[22]。基底节核团的磁化率改变是识别PD 病人和监测疾病进展的另一重要指标，在疾病进展过程中铁沉积可呈现从黑质到基底节核团的逐渐扩散模式[23]。数个多中心研究[21，24]发现，基于神经黑色素成像的黑质核团体积，以及基于自由水成像的黑质自由水分数具有较好的可重复性，且与疾病进展、临床症状显著相关。

除了上述方法，应用常规脑结构功能研究方法也可发现PD 病人特异的脑改变模式。PD 病人基底节区域可出现显著萎缩[25]，并伴随着基底节功能网络连接模式的改变。采用ASL 成像序列可以观察到PD 相关的血流改变模式[26]，主要表现为基底节、脑桥、小脑的血流升高，以及运动前区和顶叶后部的血流降低模式。值得一提的是，采用静息态脑功能分析亦可发现类似的功能改变模式[27]。

由于前驱期PD 筛查困难，国内外研究者通常采用基因携带者、原发性快速眼动睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）病人来代表前驱期PD。宣武医院和瑞金医院团队相继报道，原发性RBD 病人有黑质铁沉积、黑质自由水含量显著增加[28-29]。这些研究提示，MRI 指标可能在前驱期PD 预警中发挥关键作用。2015 年国际运动障碍协会提出了一套综合的风险评估方法，并于2019 年进行了更新升级[30]。该方法基于人群发病先验概率，对生活习惯、基因、临床征象、影像指标等因素进行加权，计算PD 发病风险；若某被试发病概率＞80%，则认定其为可能的前驱期PD 病人。数个大型队列的回顾性研究均显示该标准特异性较好，可为前驱期PD 筛选、研究提供有效手段。基于此研究标准建立纵向队列并验证上述MRI 指标在早期预警中的价值，将对前驱期PD 的筛查具有重要临床意义。

2 快速成像和人工智能方法在疾病筛查中的价值

由于神经元损害的不可逆性，对上述脑疾病应尽可能早诊断、早干预，这是本领域长期关注的重点。然而，早期脑病变通常十分微小、隐匿，需要高分辨脑成像及仔细的阅片诊断，机时和人力耗费巨大。在目前医疗资源紧张、医生工作负荷较大的情况下，开展大规模社区人群检查并实现精准筛查存在很大困难，因此MRI 快速成像及人工智能方法的发展为解决这一难题提供了潜在思路。

多序列成像方法能够在一次成像后提供多种组织对比影像，为多角度分析脑病变提供充分信息；基于压缩感知、人工智能重建技术则可大幅加速扫描，在缩短检查时间的基础上提升被试舒适度和依从性；而脑成像智能定位等辅助手段则可进一步优化检查流程，提高纵向随访检查的影像一致性。基于这些新技术方法，有望实现10 min 内的高分辨、多序列检查，为探查隐匿脑病变奠定基础。

人工智能定量分析方法则可为海量影像数据的解读提供帮助。基于深度学习的自动分割方法可将整个大脑分割为上百个区域，通过对比大样本人群参考数据，能为明确特定的脑萎缩模式（例如海马萎缩）提供定量数据；进一步结合纵向随访，明确脑萎缩发展模式，则能够更加准确地判断神经退变的走向。结合脑分割算法与多序列成像，可进一步定量分析局部脑区的特定病理进展，例如黑质铁沉积情况、后部皮质脑血流量，为疾病预警提供更具有针对性的指标。脑血管征象的自动检测和量化分析则能够为预测卒中风险提供手段。目前关于脑白质高信号、微出血、动脉瘤的检测算法已达到很高的准确性。在客观量化、对比分析大样本人群数据的基础上，对血管风险因素干预的依从性亦有望提升。

目前已有一些快速成像和智能脑分析方法开始在临床初步应用，但仍存在一些问题，如成像速度与质量的均衡、脑分割算法的准确性、大样本人群基线的缺乏等，在进一步完善相关方法和人群数据后将有望成为老年脑疾病预警的核心工具。

3 关于建立老年脑影像体检的建议

如上所述，MRI 在老年脑疾病早期预警中具有较高应用价值，通过早期发现和干预，有望缓解相关疾病负担，提升我国老年人群生存质量。遗憾的是，目前老年脑健康体检领域仍处于一片空白。中国科学院院士蒲慕明教授曾如此形容这一问题：“我们到医院做检查，全身都检查了，大脑从来不检查”。缺乏合理的脑健康管理体系使得老年脑疾病的早期预警无从谈起，许多病人在医院专科就诊时就已达到疾病中晚期，只能开展对症治疗。

由于早期脑损害轻微，病人可无任何临床症状，此时临床评估可能难以反映真实的病理进程，且存在一定的主观性，大规模、精细、标准化的功能评估较难推广。虽然社会宣教、心理量表修订能够部分改进这一问题，但作用有限。例如，部分老年人拒绝承认自己存在记忆问题（病感缺失）、脑血管病变前期可无任何异常表现，这些现象均可导致疾病防治的延后。然而，MRI 能够较准确地反映脑损害进展，并提供标准化的客观诊断指标，故应作为脑健康管理的重要组成内容。因此，笔者建议在老年脑健康管理体系中应将基于MRI 的评估作为筛查的重要手段。

在现阶段，老年脑健康MRI 体检可考虑采用基本序列+个性化扫描的方式制定检查套餐。其基本序列应包括常规头颅横断面T1/T2/液体衰减反转恢复（FLAIR）/扩散加权成像（DWI）序列，定制序列可根据被试疾病史、家族史、生活环境因素等综合选择。具有高危血管风险因素的人群，可重点考虑加扫TOF-MRA（针对动脉狭窄、动脉瘤）、颈部/颅内血管壁成像序列（潜在血管斑块）、ASL 成像（脑血流下降）以及SWI 序列（微出血）；具有AD 家族史或存在记忆力下降的人群，可考虑加扫高分辨T1序列（替代低分辨序列，观察脑萎缩）、冠状面海马成像序列（明确海马萎缩），以及SWI 序列（观察皮质微出血）；具有PD 高危风险、存在运动功能下降的人群，可考虑加扫高分辨定量SWI（观察黑质小体退变，分析黑质/基底节铁沉积）。同样，在MRI 影像解读过程中，应对相关疾病征象予以描述，必要时给予视觉评分（如Fazekas 评分、海马萎缩评分等）。

在覆盖人群、检查频率方面，建议60 岁以上人群尽快完成至少1 次脑部MRI 检查，存在相关疾病家族史、高危风险因素的人群可适当提前。由于上述疾病的进展速度通常较慢，若影像检查无异常可考虑3～5 年进行1 次随访检查；若发现早期疾病征象、存在进展风险，可缩减至1～2 年进行随访，以便了解脑损害进展速度和模式。对于疑似病人，健康管理科可依据影像检查结果和临床综合信息提供专科诊疗建议及改善生活方式的建议。

4 结语

减轻老年脑疾病的危害不仅仅取决于疾病发生后的临床诊疗，更在于公众脑健康意识的提升和脑健康管理体系的建立。随着脑成像和分析技术的迅速发展以及相关临床研究的不断推进，基于MRI的脑影像体检将在老年脑疾病预警中发挥关键作用并为提升老年健康做出重要贡献。