幽门螺杆菌与免疫性皮肤病的关系

赵新艳，任宏宇，冯爱平

1. 湖北省中医院脾胃病科（武汉 430061）

2. 华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科（武汉 430022）

3. 华中科技大学同济医学院附属协和医院皮肤科（武汉 430022）

自1983年从胃组织活检分离出幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）至今，有文献记载的相关疾病有胃炎、消化性溃疡、胃癌、肠易激综合征、炎症性肠病、小肠淋巴管扩张症、早期贲门失弛症等胃肠道疾病。此外，如食物不耐受、贫血、哮喘、肾小球疾病、胰岛素抵抗等胃肠外疾病也有报道[1-2]。近年，Hp与免疫性皮肤病关系的报道逐渐增多，如特应性皮炎、荨麻疹、湿疹、斑秃、酒渣鼻、硬皮病、银屑病、白塞病、过敏性紫癜、白癜风、自身免疫性大疱病等[1,3]。免疫性皮肤病的特点是免疫系统平衡失调，皮肤自身抗原耐受性丧失，宿主自身免疫与细菌长期相互作用，致使Hp成为触发自身免疫异常的可能原因[4]。本文对Hp感染与免疫性皮肤病关系的研究作一综述。

1 幽门螺杆菌

Hp是一种螺旋状、微量需氧的革兰氏阴性杆菌，主要为家庭内传播。有调查显示我国人群Hp感染率为56.22%，在有些发展中国家可达80%～90%[5]。Hp检测方法主要有侵入与非侵入性两类[6]。Hp与多种自身免疫性疾病相关，如食物不耐受、贫血、哮喘、肾小球疾病、胰岛素抵抗[1-2]，可能机制为Hp通过鞭毛协助定植于宿主，释放尿酸酶、黏附素及细胞毒素相关蛋白A、空泡细胞毒素、热休克蛋白、脂多糖等多种毒力因子，引起体液免疫及细胞免疫反应[7]。

2 幽门螺杆菌相关免疫性皮肤病

2.1 幽门螺杆菌与特应性皮炎

有研究显示Hp感染与特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）之间存在负相关[8]，可能原因是人类已与Hp共同进化，并在生理上适应于这些细菌的定植。另外，Hp感染与过敏反应呈负相关，可能与转化生长因子-β水平升高以及Th1抑制变应性Th2炎症从而诱导产生IFN-γ、IL-12、IL-18和IL-23相关[4]。但关于Hp感染与AD之间关系的结论并不一致，Holster等研究显示Hp抗体水平与AD无明显关系[9]，Corrado等研究表明Hp抗体与以AD为唯一临床表现的食物过敏之间呈正相关[10]，具体机制有待进一步探索。早在1998年，Di等首次提出根除Hp对治疗慢性荨麻疹（chronic urticaria，CU）有益[11]，但Schnyder和Baskan的研究并未得到相同结果[12-13]，而近年有研究显示Hp与CU相关[14-15]。感染Hp的CU患者，在抗过敏基础上行根除Hp治疗6周，与安慰剂组和未感染组相比，临床症状明显改善，但在第四个月，三组间临床症状无明显差别，说明根除Hp治疗对改善CU症状的作用较为短暂[16]。王迪等也报道了成人及儿童CU均易合并Hp感染[17]。近年有研究认为，对于感染了Hp的荨麻疹患者，根除Hp是可获益的。Herbarth等研究显示Hp感染与湿疹呈显著负相关[18]，罗小军等对101例湿疹患者临床调查结果显示，Hp在急性湿疹与亚急性湿疹患者中感染率偏高[19]。

2.2 幽门螺杆菌与斑秃

已有研究证实Hp感染在斑秃（alopecia areata,AA）的生理病理过程中起作用，但具体机制不详。一项针对伊朗人群开展的前瞻性研究表明，Hp感染可使AA发生率增加两倍以上，年龄是Hp感染致AA的危险因素之一[20]。有研究报道了一例脱发8个月且常规治疗无改善的Hp感染患者，在根除Hp后4周内脱发情况开始好转，第16周脱发停止，第44周Hp持续阴性，为Hp根除后首例完全停止脱发的病例[21]。Hp感染与AA的关系及根除Hp治疗AA患者的临床疗效仍需进一步评估。

2.3 幽门螺杆菌与酒渣鼻

Rebora等对31例酒渣鼻患者的研究发现，84%的患者患有Hp阳性的胃炎[22]。一项队列研究显示，酒渣鼻组患者Hp感染率较高，且Hp根除治疗可减轻酒渣鼻症状[23]。有研究认为Hp的治疗并未显著降低酒渣鼻的严重程度[24]，但近年越来越多的证据显示Hp至少作为一种触发因素参与了酒渣鼻的发病[25-26]，未来根除Hp治疗可能会成为酒渣鼻治疗方法之一。

2.4 幽门螺杆菌与硬皮病

硬皮病也称为系统性硬化病（systemic sclerosis，SSc），研究认为Hp感染与SSc相关，既往Hp感染可能在SSc中引起异常的免疫级联反应。Kountouras等研究表明包括SSc在内的风湿病患者Hp感染率普遍较高，且Hp感染与SSc患者皮肤、胃肠道和关节/肌腱受累程度相关[27]。Radic等对42例无消化不良症状的SSc患者进行调查，发现Hp阳性的SSc患者Medsger严重程度评分更高，由此推测Hp感染可能在SSc的发病中发挥了一定作用[28]。但最新的一项队列研究认为Hp可能并未参与SSc的发病进展[29]。目前尚不清楚根除Hp是否能改善SSc患者的疾病活动和皮肤受累情况，仍需进一步识别和控制Hp菌株、混合感染、免疫和遗传宿主因子等混杂因素，以明确Hp在SSc发病中的作用。

2.5 幽门螺杆菌与银屑病

Hp感染可影响银屑病（psoriasis）的发展和病情严重程度，其可能通过T细胞受体上的超抗原和抗原提呈细胞表达的主要组织相容性系统触发银屑病的发展[30]。研究发现重度银屑病患者Hp感染率高于轻、中度患者，且感染Hp的银屑病患者患处面积更大、严重程度指数（PASI）评分更高[31]。一项系统评价和Meta分析结果表明，银屑病患者Hp感染风险较对照组增加，用ELISA法检测时，差异有统计学意义，而尿素呼气试验则无统计学意义，由于ELISA试验仅检测宿主接触细菌，尿素呼气试验和粪便抗原试验均检测持续感染，提示既往Hp感染可能是银屑病发病过程中免疫级联反应的根源，采用联合根除Hp与银屑病的常规治疗，患者病情有所缓解[32]。

2.6 幽门螺杆菌与白塞病

白塞病（behcet's disease，BD）是一种涉及多器官、慢性、病因不明、易复发的免疫性血管炎。既往有研究显示Hp感染与BD相关，细菌感染（包括Hp）在BD中的作用机制可能与其抗原和热休克蛋白的分子同源性有关。Avci等研究显示BD组与对照组Hp阳性率无显著差异，但BD患者在根除Hp后口腔溃疡和生殖器溃疡等情况明显改善[33]。Okano等研究同样显示，根除Hp后，难治性口腔溃疡得到改善[34]。但Ersoy等通过内镜活检未发现BD与Hp之间存在相关性[35]，Cakmak等研究也显示BD患者与健康人群Hp感染率差异无统计学意义，提出无症状的BD患者可能无需常规内镜检查和Hp感染筛查[36]。

2.7 幽门螺杆菌与过敏性紫癜

过敏性紫癜（henoch-schnlein purpura，HSP）又名白细胞碎裂性小血管炎，主要累及皮肤、胃肠道、关节和肾脏，是儿童最常见的血管性疾病。有报道称，根除Hp治疗后皮肤紫癜可显著缓解[37]。一项关于Hp感染与中国儿童过敏性紫癜关系的Meta分析指出有必要对HSP患儿进行Hp感染筛查，尤其是对于有胃肠道症状的儿童，根除Hp可减少HSP的复发[38]。目前尚无研究证实Hp感染与HSP之间的关系，其发病机制尚不清楚。

2.8 幽门螺杆菌与白癜风

Rifaioğlu等对白癜风患者Hp阳性率的调查发现，白癜风组Hp感染率显著高于健康人群（64.7% vs. 33.3%）[39]。美国一项前瞻性研究也发现白癜风组患者血清中Hp阳性率、血清IgG水平、消化不良人数均明显高于对照组。白癜风可分为局限型、泛发型、受累型，与Hp阳性率、细胞毒素相关蛋白A、Hp IgG均有关系。一项纳入75例白癜风患者的研究显示，活动性白癜风与Hp感染显著相关，同时予以奥美拉唑（20 mg/次，2次/d）、克拉霉素（500 mg/次，2次/d）、甲硝唑（500 mg/次，2次/d）对HP感染阳性病例进行14天的根除治疗，随访3个月后发现22.45%患者的疾病活动受到抑制[40]。

2.9 幽门螺杆菌与自身免疫性大疱病

Hp慢性感染可能通过改变免疫反应或改变表皮基底膜的抗原性触发自身免疫性大疱病（autoimmune bullous disease，AIBD）。有研究认为Hp在诱导大疱性类天疱疮产生中起一定的作用[41]。在一项天疱疮和大疱性类天疱疮研究中，与对照组相比，Hp IgG抗体在大疱病患者中更为多见。Matsuo等报道根除Hp后，致密层型线状IgA大疱性皮肤病症状得以缓解[42]。

3 结语

Hp慢性感染释放炎症介质、抗原激活交叉反应性T细胞，通过抗体和细胞因子产生、分子模拟、主要组织相容性复合体激活、调节性T细胞功能障碍、免疫复合物形成和慢性炎症损伤触发自身免疫系统平衡失调，从而引起免疫性皮肤病，甚至可能是免疫级联反应的根源。而Hp感染者的不同结局主要与Hp菌株类型、宿主个体差异、环境差异、Hp感染不同阶段等多种因素有关。此外，微生物热休克蛋白因与人热休克蛋白具有较高的同源性而在自身免疫性疾病的发病中也起着重要作用，研究已表明，根除Hp对某些慢性免疫性皮肤病，如荨麻疹、酒渣鼻、银屑病、AIBD等可起到缓解症状的作用，而Hp感染与BD、SSc的关系，尚存在争议。

未来需考虑对以下几方面作进一步研究。首先，目前有关自身免疫性皮肤病研究，Hp阳性率和根除效果结果不一，不同的检测方法可能影响了结果的判断，后续需统一检测方法。其次，目前关于Hp与自身免疫性皮肤病之间关系的文献，主要来自国外，而我国Hp患病率高，且年龄构成、饮食习惯、环境、生活方式及遗传因素与国外存在区别，因此需进行大样本多区域的国内研究。最后，研究虽发现Hp在相关疾病中有较高的感染率，但没有充分的证据证明Hp在疾病发生发展中起确切作用，其具体机制及因果关系尚不明确。