烟雾吸入性急性肺损伤药物治疗的研究进展

纵加强 韩志海

1南方医科大学第二临床医学院,广州510515;2中国人民解放军总医院第六医学中心呼吸与危重症医学科,北京100048

烟雾吸入性急性肺损伤 (smoke inhalation-induced acute lung injury,SI-ALI)是指气道吸入过热的气体、蒸汽、热液体或不完全燃烧的有害产物引起的气道和肺部的损伤,其早期并发症包括肺部感染和气道阻塞,后期并发症包括败血症、气道狭窄、闭塞性细支气管炎和ARDS。

烟雾吸入可使火灾中伤员死亡率成倍增加[1]。2016年Knowlin等[2]研究显示:尽管火灾中吸入性损伤患者占所有伤员的7% (562/7 640),但其死亡率高达23%。其中,年龄 (≥60岁)、烧伤体表面积 (≥40%)及吸入性损伤是烧伤患者死亡的独立危险因素,烟雾吸入性损伤被认为是最强的病死率预测因子。当然也有不同的声音,最新的一项回顾性分析指出如果根据疾病严重程度调整,火灾中吸入性损伤与住院死亡率之间的关联并不像之前显著[3],原因可能是对吸入性损伤的认识及研究缺乏统一标准,临床实践差异很大。

SI-ALI机制复杂,涉及直接损伤、炎症反应、氧化应激、凝血抗凝失衡、气道高反应、肺表面活性物质减少等,急救药物也多针对上述病理生理学变化,如采用单独或联合吸入β2 受体激动剂或毒蕈碱拮抗剂、N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine,NAC)、肝素等改善肺功能等,但更多潜在的有效药物正在进行实验验证。

1 抗炎药物在SI-ALI救治中的应用

确凿证据表明,SI-ALI很多是由涉及多种介质的炎症反应引起的,其中中性粒细胞、血管内皮细胞及肺泡巨噬细胞在烟雾吸入性肺损伤中发挥重要作用,肿瘤坏死因子α、IL-1b、IL-6、IL-8 和IL-18 在其中可能起到重要作用。Dunn 等[4]经实验后还提出用抗体中和趋化因子CXCL1可减少中性粒细胞的早期募集,可改善肺组织的病理学特征和提高细菌的清除率。因此,抑制炎症介质的释放及放大是救治SI-ALI的重要途径。

目前糖皮质激素 (glucocorticoids,GCs)是临床应用最有效,也是使用最广泛的抗炎药,在基因层面上可抑制多种促炎性介质,增加抗炎性介质的表达,SI-ALI的救治也如此。Song等[5]的研究证明了中等剂量 (4 mg/kg)的甲基强的松龙可显著降低SI-ALI大鼠促炎性介质的产生、中性粒细胞在肺部的浸润及急性期的死亡率。Mikolka等[6]随后也得出相似的结论。吸入药物抑制炎症也是救治SI-ALI的重要方法,有学者指出H2S可通过抑制促炎症介质IL-1b、增加抗炎介质IL-10发挥有效的抗炎作用[7]。

最新的一项大型随机对照研究 (NCT01731795)的结果表明病程初期应用地塞米松可降低中重度ARDS患者的机械通气时间并降低总死亡率,其中由多器官功能障碍综合征导致的死亡率较对照组下降了近50%[8]。目前对GCs的使用仍有争议,原因不仅包括其可能引发的二次感染等不良反应,还有GCs无统一的规范,相关的研究设计和GCs的剂量、种类、剂型和治疗的时机也各不相同。未来我们需要进行更多基于烟雾吸入相关的研究,减少实验的异质性,使实验结果更加具有参考性。

2 抗肺纤维化药物在SI-ALI中的应用

肺纤维化是很多慢性疾病共同的结局,也是患者发病和死亡的主要原因之一,SI-ALI的长期结局也包括肺纤维化,涉及成纤维细胞的过度激活及纤维化和抗纤维化的失衡。

Song等[5]在小鼠实验中证明了甲基强的松龙可以显著降低肺部促纤维化趋化因子,如转化生长因子β1和α-平滑肌肌动蛋白的水平,并减轻SI-ALI晚期的胶原和纤维蛋白的沉积。近些年研究还发现质子泵抑制剂也可通过上调血红素加氧酶1活性,并通过二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶/诱导型一氧化氮合酶途径发挥抗增殖和抗纤维化特性。Nelson等[9]最新的研究中,低剂量 (30 mg/kg)的埃索美拉唑就可以显著抑制SI-ALI小鼠肺部的纤维化,体循环中纤维化蛋白基质金属蛋白酶7水平显著降低。这些基础研究都为SI-ALI后期出现的肺间质纤维化治疗提供了理论依据。

目前部分特发性肺纤维化 (idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)相关的随机对照研究,如泼尼松/硫唑嘌呤联合治疗[10]、PANTHER-IPF (泼尼松/硫唑嘌呤/NAC 三者联合)[11]和单独使用NAC[12]未获得阳性结果。不过近期有学者指出霉酚酸酯 (mycophenolate mofetil,MMF)可使IPF患者每年FVC 下降减少,提高FVC 的稳定性和改善总生存率,原因可能是由于MMF 强大的免疫抑制及其抗增殖、抗纤维化作用[13]；另外尼达尼布已被证实在Ⅱ期(TOMORROW)和Ⅲ期 (INPULSIS-1 和INPULSIS-2)临床试验中几乎都可使FVC 下降速度减少50%以上[14-15]；关于吡非尼酮的ASCEND 和CAPACITY 的试验汇总数据也表明该药可降低全因和IPF相关的死亡率[16]。目前尼达尼布和吡非尼酮已获批准用于IPF的治疗,临床效果总体良好,虽然烟雾吸入引起肺纤维化的机制与IPF 有着显著的差异,但都涉及成纤维细胞和纤维化因子,MMF、吡非尼酮和尼达尼布等是否对SI-ALI引起的肺纤维化同样有效还有待试验验证。

3 溶解阻塞性气道铸件药物在SI-ALI中的应用

阻塞性气道铸件是SI-ALI近年来研究的一个热点,它是由脱落的气道上皮细胞、炎症细胞、黏液和富含蛋白质的血浆等渗出物组成。烟雾吸入后纤毛的功能受损,无法及时有效清除有毒有害颗粒,气道的功能及结构完整性受损,使气道及肺组织易受感染,富含蛋白质的血浆和炎性细胞渗出,抗凝与促凝失衡,血浆中的凝血因子促进气道中纤维蛋白的形成,固化铸件底物并使其难以被机体去除,从而广泛阻塞气道,导致阻塞性肺不张、肺通气过度甚至过度膨胀、机械通气时增加呼吸道压力、通气血流比失调,甚至呼吸衰竭。

肝素和NAC 是最常用的抗凝药和黏液溶解剂,静脉注射和雾化肝素均可减少气道纤维蛋白的形成,NAC 可破坏分泌物中的二硫键,产生有效的黏液溶解作用,二者经常配合雾化使用,另外肝素与抗凝血酶Ⅲ配合使用也可发挥有效的抗凝作用[17]。北美三大烧伤救治中心之一的Shriners儿童医院对0～18 岁患者的常规治疗方案中就包括了雾化20% NAC 3 ml及交替雾化5 000～10 000 U 肝素。还有研究证实雾化肝素还可以改善吸入性损伤患者的肺功能并降低死亡率[18],但要注意频繁的雾化可能增加肺炎的风险,NAC还有可能诱发支气管收缩,必要时配合支气管扩张剂使用降低不良反应。

4 减轻气道充血水肿药物在SI-ALI中的应用

许多减轻气道充血水肿的药物也可抑制炎症、减少渗出、降低血管通透性。因此减轻气道水肿也是救治SI-ALI的一个重要方法。

Lange等[19]的研究发现,绵羊吸入烟雾后3 h支气管动脉及远端气道血流量大大增加,其中右主支气管增加了20倍,这与心输出量增加和代谢亢进有关。烟雾吸入损伤时气道血流量的增加与炎性介质介导的血管通透性的增加共同导致气道充血、炎症细胞及富含蛋白质的血浆和更多的炎性介质渗出,进而导致气道腔狭窄、气流受限、纤维蛋白凝块和铸型形成。Morita等[20]在烧伤和烟气吸入损伤后绵羊的动物模型中结扎支气管动脉,发现气道渗出物减少,并改善了肺功能。

吸入H2S除了具有抗炎和抗氧化作用,也能减少气道渗出和水肿。肾上腺素局部使用理论上也可以减少渗出、改善气道的充血水肿、介导支气管扩张并改善通气功能。

Lange等[19]研究结果证实雾化肾上腺素也可减少严重SI-ALI绵羊的气道血流量,缓解气道水肿,并减轻其肺功能障碍。Foncerrada等[21]在纳入队列的SI-ALI儿童中,对试验组进行2.25%肾上腺素3 ml雾化治疗,结果在呼吸机使用时间、心肺功能等方面与对照组都无显著差异,对SIALI儿童没有任何不良影响。未来需要更多的试验来探索肾上腺素的最佳剂量及进一步验证在成人患者中的有效性。

5 解痉药物在SI-ALI中的应用

气道高反应是烟雾吸入后常见表现,毒性烟雾是具有支气管收缩作用的强力呼吸道刺激物,可能会在火灾现场造成严重的支气管痉挛发作、气道阻塞、呼吸困难,甚至肺功能急剧下降。目前已知气道损伤后黏膜下层产生的神经激肽可能是支气管收缩的潜在原因。

Hsu等[22]发现用磷酰胺抑制神经激肽的降解可使气道反应增加,Cao等[23]发现激肽释放酶的合成增加也伴随着缓激肽和气道高反应的增加,因此抑制神经激肽可能有助于改善气道反应性。近期有学者还发现一种单萜类化合物桉树油也可以降低大鼠的气道高反应[24]。实际临床治疗中以改善症状、增加气道上皮的修复为主,如吸入长效β2 受体激动剂沙美特罗、福莫特罗,长效胆碱受体拮抗剂噻托溴胺等,但目前缺少相关的临床试验,无标准的治疗方案。

6 抑制免疫反应药物在SI-ALI中的应用

有研究发现长期吸烟后细胞免疫会受到抑制,Knowlin等[25]也发现在烧伤合并烟雾吸入性损伤的患者中,吸烟者的死亡率比不吸烟者降低了50%。长期吸烟者肺部病理表现类似慢性吸入性损伤,呈现慢性轻度炎症反应。免疫细胞 (如单核/巨噬细胞)通过Toll样受体4 识别危险信号(如烟雾)激活免疫反应[26],而长期吸烟会下调这种免疫反应,机体逐渐形成免疫耐受。因此,不吸烟者首次接触大量烟雾后较长期吸烟者表现强烈,死亡率高,这从侧面反映出烟雾吸入中免疫反应带来的伤害。但由此可以设想抑制免疫反应或许是治疗的另一种思路,但这项研究并没有就吸入性损伤程度及吸入烟雾的异质性进行分层,对结果可能有影响,未来需要更多的前瞻性研究进一步证实这一发现及揭示适应性免疫反应的分子机制。

7 抗氧化药物在SI-ALI中的应用

烟雾中含有大量氧自由基,吸入后可直接损伤肺组织,随后被激活的中性粒细胞也可释放大量氧化剂进一步损伤细胞及组织。

很多药物在实验中显示出抗氧化特征,如维生素E、维生素C,另外H2S 在生物体中作为一种重要的信号分子,不仅可以扩张血管、抑制炎症反应,也具有抗氧化的作用,已有研究表明H2S可以减轻油酸诱导的肺损伤[27]。Han等[28]发现,吸入80 ppm 的H2S 6 h 可以显著改善SI-ALI,降低诱导型一氧化氮合酶的表达、NO 水平和核转录因子κB p65的活性。也有学者观察到H2S可以逆转蛋白质羰基的形成,减少SI-ALI肺组织蛋白质的氧化[7]。目前H2S在肺纤维化中的基础研究较少,缺乏相关的临床试验。其安全性及在肺纤维化中的适用性需要进一步研究。

8 解毒药物在SI-ALI中的应用

火灾中矿物纤维燃烧会产生一氧化碳、氯化氢、苯、丙烯素、氰化氢、二氧化硫和二氧化氮等,尤其是可燃物为塑料时,会产生大量的氰化物 (cyanide,CN)等有毒气体。因此,有学者建议用羟考巴林 (维生素B12的前体)、硫代硫酸钠治疗CN 中毒[29],也有研究不建议常规治疗。

目前已知羟钴胺素 (hydroxocobalamin,HCO)对CN中毒患者具有解毒作用,一项回顾性分析比较了2008-2014年间138 例HCO 治疗疑似烟雾吸入患者与2002-2008年间未接受HCO 治疗的135 例患者,结果在脱机、减少肺炎的发生、ICU 住院时间上HCO 治疗组都有显著优势,且经过计算,与HCO 相关的药物成本可大大抵消下游的护理成本[30]。该研究的局限性在于实际接受HCO的患者并未进行血清学的检测,2组患者中可能有些没有CN 中毒,这可能会对研究结果有显著的影响。目前CN 等毒性气体研究较少,无可使用的解毒剂标准,缺乏整体认识,需要更大规模的院前及临床研究。

9 补充肺表面活性剂 (pulmonary surfactant,PS)在SIALI中的应用

吸入性肺损伤会造成PS生成不足,研究表明烟雾诱发的急性和慢性肺损伤后肺组织中SP-A 表达下调[31]。PS对脂多糖或油酸诱导的成年兔的ARDS模型[32]和成年大鼠的ALI模型[33]有明显的治疗作用,表现在PS治疗后PaO2显著增加、水肿状态改善、血管通透性降低、肺组织病理学改善和炎症反应减少等。为研究其机制,Zheng等[34]发现在SI-ALI家兔的支气管肺泡灌洗液离心样本中,上清液白蛋白和总蛋白的含量明显增加,推断这可能是PS下降的重要原因。Sun等[35]随后在大鼠模型中滴入猪肺表面活性 物 质 (porcine pulmonary surfactant,PPS),PPS 不 含SP-A 和SP-D,对结果分析表明,PPS可以至少部分地通过刺激内源性SP-A 的产生和抑制促炎细胞因子 (如IL-8)的释放及提高髓过氧化物酶的活性来减轻烟雾诱导的吸入性损伤,而内源性SP-A 产生的增加可能是由PPS的抗氧化作用实现的。

目前PS在SI-ALI的动物实验及临床研究中少有涉及,对其作用机制了解较少,但在新生儿呼吸窘迫综合征治疗中PS已经成为标准疗法,研究十分广泛和成熟,但SI-ALI患者PS减少机制更为复杂,未来需要更多的研究发掘PS在SI-ALI中的应用。

总之,烟雾吸入性损伤机制复杂,虽然院前和临床研究取得了很大的进展,但临床使用较多的药物还是GCs、肝素、NAC、长效β2 受体激动剂、长效胆碱受体拮抗剂等,尤其是激素,不仅有强大的抗炎作用,在抗肺纤维化、减轻气道水肿方面也日渐显示出优势,成为目前研究的一大热点。

鉴于SI-ALI的特殊性,几乎没有统一的认识及治疗方案,现在还有很多的研究只停留在动物实验上,未来需要更多大型院前及临床试验以进一步揭示气道和肺损伤的分子和细胞机制,将基础研究转化为临床前的研究,以开发新的治疗方法。未来也需要在大型院前和临床研究中达成专家共识,探索多国临床试验方案,以更好地促进SI-ALI的发展,降低患者的发病率并提高治愈率。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突