阿尔茨海默病的地中海饮食模式干预进展*

李嘉毓，张媛媛，郭琪，于莹

（1 上海中医药大学研究生院，2 上海健康医学院，上海，200000）

随着我国老龄化的日益严重，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的发病率逐年上升，已严重威胁到老年人的生命健康［1］。AD 不但极大地降低患者的生活质量，同时也给家庭、社会带来沉重的精神和经济压力。流行病学调查结果显示［2］，在我国65～85 岁的老年人群中，平均每增加5 岁，其AD 患病率就上升一倍。然而目前AD 无法治愈，由于无法针对病因进行强化治疗，药物手段虽可延缓病程，但难以阻断其病情发展［3］。因此，预防AD发生显得尤为重要。约35%痴呆与可改变的不良生活方式有关［4］，维持健康的生活习惯，包括良好的饮食是预防AD 的有效途径。饮食干预在AD 中意味着一种更加安全、经济、易于管理和接受的治疗方法。其中地中海饮食（The Mediterranean diet，MeDi）由于能够减缓认知功能恶化、降低死亡风险而备受关注。目前，国外对AD 患者的MeDi 干预研究已日趋成熟，但我国相关研究较少。因此，本研究将总结目前针对AD 患者的MeDi 干预新进展，通过分析其有益成分，评估其应用于我国AD 患者饮食干预中的可行性，进而国内老年人群中的开展宣传和推广。

1 饮食干预与阿尔茨海默病

AD 是一种神经退行性疾病，是痴呆最常见的类型，其主要特征是大脑进行性损伤导致机体记忆、语言等认知能力持续性下降并伴有行为与精神症状的改变［3］。以上临床症状将会伴随AD 患者终生，为疾病的治疗和护理带来种种困难，同时也影响患者的营养摄入。营养不良的AD 患者病程更长，认知功能的下降越严重，而认知功能下降又会造成营养元素摄取的减少，如此产生恶性循环［5］。因此，如能早期更多地关注患者的营养状态，给予及时的饮食干预，将会有效延缓AD 的进程。NGANDU等［6］已证实通过为期2年的随访，饮食干预有效防止了存在多种血管和生活方式风险因素的65 岁以上老年人群的认知功能下降。国内部分临床试验［7-8］发现，通过补充营养补充剂或肠内营养剂有助于维持认知衰弱患者的营养健康，避免认知功能的进一步恶化。相比基础疾病的治疗，饮食干预具有更加安全、经济、并且更容易管理和被患者接受等优点，因此更有利于在AD 患者中推广和实施。但由于目前研究的样本量较少以及干预方法不同等原因，结果之间仍存在差异，对AD 患者的饮食干预效果仍需进一步的明确。

2 地中海饮食干预与阿尔茨海默病

2.1 地中海饮食的起源与定义

通用术语“地中海饮食”是在1960年前后由安塞尔·凯斯领导的“七国研究”之后诞生，并于1993年国际地中海饮食会议时被最终确定［9］。“七国研究”比较美利坚合众国、日本、芬兰、荷兰、前南斯拉夫、意大利和希腊不同群体的饮食习惯，并且进行5～15年的监测，结果证实，地中海国家，特别是希腊的冠心病和一般疾病死亡率较低，预期寿命较高［10］。在过去的几十年中，最初由凯斯引入的定义也随之发生变化。目前，对MeDi 的一般描述集中强调其相同的关键组成部分，这些定义包括高摄入量的特级初榨（冷榨）橄榄油、蔬菜（包括绿叶蔬菜、水果、谷类、坚果和豆类/豆类）、适量摄入鱼类和其他肉类、乳制品和红酒，以及低摄入量的鸡蛋和糖果［11］。

2.2 地中海饮食的特点与优势

在日常生活中，人们摄入的食物往往并不是单个的食物组和营养素，而是各类型食物的组合。MeDi 是一种健康的饮食模式［11］。一项流行病学研究［12］显示，与单独的营养成分相比，多种营养素搭配的饮食模式更能降低AD 的发病风险与改善认知功能。研究推测，MeDi 的健康效果可能是由于从橄榄油中大量摄入单不饱和脂肪和多酚，和从鱼中大量摄入多不饱和脂肪，以及蔬菜、水果和葡萄酒的抗氧化特性［13］。与其他饮食模式相比，MeDi 具有更好的推广性。GUADALUPE 等［14］研究发现，在地中海盆地气候相似的智利，MeDi 饮食干预与减弱年龄相关的认知能力下降有关。CINTA 等［15］进行的针对美国、法国、西班牙和希腊队列的前瞻性研究，也观察到在当地的老年人群中，使用补充橄榄油或坚果的地中海饮食能改善认知功能。

除此之外，在临床的饮食干预过程中，MeDi 患者表现出更好的依从性。在近期的国内研究中，薛丹［16］研究结果发现，MeDi 在控制糖尿病患者生物指标等效果上优于传统饮食模式，能更好地保护AD 合并糖尿病患者的认知功能。康冬梅等［17］研究发现，采取改良地中海饮食的受试者具有更好的依从性，能够有效控制由糖尿病引发的AD 的发生。与其他传统饮食模式不同，MeDi 有着更加安全与长效的优势。在诸多饮食模式中，DASH 饮食（Dietany Approach to StopHypertension）、生酮饮食和地中海饮食是被研究最多的3 种饮食模式。孙莉莉等［18］研究结果发现，由于DASH 饮食干预效应很大程度上取决于受试者的坚持程度，因此在实际执行中存在着一定的局限性。而在关于生酮饮食的研究中，我国学者刘秀等［19］指出，虽然该饮食模式对降低体重和脂肪的效果极佳，但是却会导致肌肉量的严重下降，并且影响患者的营养健康。对本身就存在营养不良高风险的AD 患者来说，采用生酮饮食可能造成更加严重的营养问题。而MeDi 不仅能够降低慢性病并发症的发生风险，同时还能够保证营养素之间的摄入平衡，对AD 患者的营养和健康更有保障。因此，MeDi 的特点与优势，使其作为目前最流行的饮食干预模式，具有更高的推广价值与意义。

2.3 地中海饮食的发展与应用

MeDi 与主要慢性非传染性疾病的预防有关。MeDi 对心血管疾病具有保护作用以及可预防一些慢性和退行性疾病［10］。DAVIS 等［20］研究结果证明，MeDi 消费有效能够降低血压并改善内皮功能，减少心血管疾病风险。ESTRUCH 等［21］的随机对照试验比较MeDi 与低脂饮食对西班牙心血管风险人群的干预效果，结果显示，MeDi 补充特级初榨橄榄油或坚果的人群主要心血管事件的发生率低于低脂饮食人群。其次，MeDi 典型的高食物摄入量亦可降低患各种类型癌症的风险，尤其是激素相关性癌症。TOLEDO 等［22］研究结果显示，补充特级初榨橄榄油的MeDi 对心血管疾病高危女性的乳腺癌一级预防具有有益作用，能够有效减低乳腺癌的发病率。ROSATO 等［23］的病例对照试验结果表明，在意大利人群中更高的MeDi 依从性与更低的结肠癌患病率相关。MeDi 也与更健康的体重、腰围减小以及代谢综合征和2 型糖尿病的较低发病率相关［24－27］。另外，MeDi 似乎还有许多其他仍在研究中的健康优势，如外周动脉疾病、炎症减少和改善心理健康等［28－30］。研究证实［31］，MeDi 作为一种健康的饮食模式，与老年人的认知结果之间存在着保护性联系。MeDi 可通过延迟与AD 和血管性痴呆相关的认知衰退的演变来积极影响衰老过程，并且能够在AD 的临床诊断之前就起到良好的预防作用［32］。然而，目前我国欠缺针对MeDi 的临床干预研究，多数研究仍旧停留在对于国外相关研究的总结与评价，MeDi 对我国人群的有效性仍需明确，如何将其改良和推广也需进一步地讨论。

2.4 地中海饮食干预在阿尔茨海默病中的作用分析

虽然目前多数研究已证明MeDi 对改善AD 认知功能的积极作用，但针对不同人群的MeDi 研究结果仍存在异质性。ANASTASIOU 等［33］的横断面调查结果显示，坚持MeDi 与记忆、语言、视觉空间知觉和综合认知得分方面的64 岁以上的希腊成年人认知功能更好表现相关，且依从性评分每增加一个单位，痴呆症发病率就会降低10% 。KARSTENS 等［34］将美国121 名参与MeDi 干预的60 岁以上成年人分为高依从组、低依从组，并对其进行饮食频率问卷和神经心理学评估，结果显示，高依从性组与更好的学习和记忆表现有关。KEENAN 等［35］研究证实，患有眼科疾病的人群中严格坚持MeDi 与更低的AD 风险相关。然而研究发现MeDi 与认知功能之间缺乏足够的相关性。HOSKING 等［36］在纵向队列研究中，对年龄60～64岁的参与者进行为期12年的随访，结果并未发现MeDi 与AD 发病率之间的相关性。HARING 等［37］研究指出，坚持MeDi 并不能改变65 岁以上老年妇女的认知能力下降。这些研究结果间的差异，可能与地中海饮食成分不均一性以及研究地区的文化习惯不同有关，因此MeDi 对于AD 患者的确切作用仍旧需要大规模的临床试验进行考证。在未来的研究中，应在统一地中海饮食成分的基础上，针对不同研究对象的文化背景进行适当的调整，进一步明确MeDi 与AD 认知功能不同领域间的相关性。

2.4.1 有益成分——橄榄油 MeDi 模式的最大特点就是推荐使用特级初榨橄榄油（extra virgin olive oil，EVOO）作为其最主要的脂肪来源。EVOO 中的营养成分在延缓与年龄相关的认知衰退以及认知障碍方面起着重要作用。ELENA 等［38］的临床试验结果显示，与低脂肪饮食相比，用EVOO 强化的MeDi 干预可能改善AD 患者的认知功能。在TSOLAKI 等［39］进行的前瞻性队列研究中，与对照组相比，进行了12 个月含有EVOO 的MeDi 消费者，具有更好的总体认知表现，特别是整体认知、字母流畅性和稳定性方面，其中EVOO 中的酚类物质可能起到关键性的作用。OLIVERAS 等［40］研究结果表明，进行MeDi 干预的受试者，每天摄入含有高水平多酚的EVOO，可改善抗氧化状态，以利于预防AD 患者认知功能的进一步衰退。综上所述，MeDi 模式中EVOO 所富含的酚类化合物，在AD 的发展和进展中起着关键作用。但是目前关于MeDi模式中EVOO 的临床报告较少，在未来还需继续探讨其酚类成分的具体组成，以进一步明确EVOO在MeDi 干预中对AD 患者认知功能的作用机制。

2.4.2 有益成分——蔬菜、水果 蔬菜和水果是构成MeDi 模式的基本成分。蔬菜和水果中发挥改善AD 认知功能的物质并非是单一成分，可能是广泛存在于蔬菜和水果中的抗氧化性营养素和非营养活性物质联合作用的结果。在增加蔬菜水果摄入量的同时，注意摄入食物种类的多样性，是MeDi所提倡的。朱俊玲等［41］研究发现，在进行MeDi 干预的过程中，每日进食蔬菜和水果都＞250g 的患者，总体健康状况与认知功能得分均高于每日进食蔬菜和水果都≤250g 的患者。蔡璨等［42］的临床研究证实，MeDi 能够增加水果与蔬菜的摄入量，改善老年人定向认知领域的功能，延缓认知功能的下降。蔬菜和水果中的类胡萝卜素、维生素C、维生素E 和镁、锌、硒等矿物质元素，可有效抑制氧化应激和炎症因子的产生，影响AD 的发生机制，降低发病率。然而，目前涉及此方面的MeDi 干预研究样本量较少，在未来需进一步开展大规模的人群调查和干预试验，明确MeDi 干预中蔬菜和水果对于不同人群的可能性。

2.4.3 有益成分——奶制品 在主食之余，摄入适量的奶制品，是MeDi 的主要特点之一。奶制品干预的积极效果可能是由于ω－3 脂肪酸与ω－6 脂肪酸的比例发生变化，从而减少炎症因子的产生，从而对与年龄相关的认知下降和AD 风险产生影响。WADE 等［43］进行的一项随机对照交叉试验将每日摄入3～4 份乳制品的MeDi 与低脂饮食进行比较，结果显示在MeDi 中添加乳制品，可能是改善心理健康和认知功能的有效干预措施，并且能对由于各类慢性疾病而可能引发AD 的高危人群产生长期的认知保护。

TALAEI 等［44］研究结果显示，人们在中年时期的奶制品摄入量可能对于认知障碍具有保护作用。总的来说，奶制品摄入与认知功能下降之间的关系复杂，且目前我国针对MeDi 中奶制品的饮食干预研究较少，因此建议在未来，进行涉及中国人群的临床干预试验，调查和明确MeDi 所提倡的奶制品摄入对于我国人群的适用性，并且在此基础上优化MeDi 模式，使其能为不同的人群制定和推荐合适的奶制品种类和数量。2.4.4 有益成分——红酒 适度饮用葡萄酒是MeDi 的另一个主要特点，尽管重度或过度饮酒具有神经毒性，但轻度或中度饮酒却具有神经保护作用。RESTANI 等［45］的随机对照研究发现，在提高认知能力方面，MeDi 推荐的葡萄酒通常比其他酒精饮料更有效。葡萄酒中的多酚化合物，尤其是其中的白藜芦醇被认为是对中枢神经系统有益结果的可能效应物之一。LEE 等［46］进行的双盲对照实验发现，在普通饮食的基础上适度饮用葡萄酒，对AD 早期已知的病理代谢衰退具有保护作用。在目前的研究中，虽然已显示MeDi 所提倡的适度饮酒对于与改善AD 认知功能的有效性，但是以上证据并非是决定性的，在未来的临床实验中，仍需进一步明确MeDi 中所涉及的安全饮酒量，更好地为高风险人群提供合适的饮酒指导。

3 地中海饮食在我国阿尔茨海默病人群中推广的可行性

一项Meta 分析结果显示，我国60 岁以上老年痴呆的患病率约为4.2%，其中AD 患病率为2.8%，与欧美国家患病率接近［47］。随着我国人口老龄化的日益加重，这一绝对值还会进一步增加。与药物治疗的长期效果不明确且可能产生副作用相比，饮食干预由于具有经济、易执行、无明显副作用与禁忌症等优点而受到越来越多的关注。其中MeDi 作为整体最佳饮食，从诸多饮食模式中脱颖而出。WU 等［48］队列研究结果显示，较高的MeDi 依从性与较低的MeDi 依从性相比，能更好地延缓患者认知功能下降，降低AD 发病风险。另外，1 项前瞻性队列研究也显示，以小麦为主要基础的多样化饮食者与坚持MeDid 的最高分位数组老年人一样，其认知功能下降速度较慢［49］。由此可见，MeDi在我国的推广存在着一定的适用性与可行性。然而，目前针对中国老年人群的MeDi 研究较少，并且由于饮食成分的不均一性以及研究人群与研究方法的不同可能导致结果的异质性。因此，在实际的操作中，应在借鉴地中海饮食模式的基础上，根据我国的饮食习惯进行结构上的调整，如可以在主食中增加粗粮与杂粮的比例、增加肉类和奶制品的摄入、选用优质食用油等，并且在探索适宜个体的干预方法的同时，呼吁全社会注重合理膳食、多元饮食及营养素的合理搭配，全面改善中老年人的健康状况与生活质量。

4 小结

MeDi 干预在改善AD 认知功能和预防AD 发生等方面有显著的意义，并且还具有经济、易执行、无明显副作用与禁忌症少等诸多优点。我国对于MeDi 及其有益成分的研究正处于初级探索阶段，临床研究内容较少。由于MeDi 评分与评估认知结果的模式之间存在着异质性，以及各有益成分的作用也可能因为研究群体的不同而产生差异。因此在未来的研究中，需进一步明确MeDi 对于不同区域人群AD 发病过程中的作用，并根据各自的差异进行调整，制定出适宜的我国人群、具有我国特色的MeDi 干预方式，以便更好地开展相关临床研究，争取早日将这种健康的饮食方式在我国的中老年人群中推广，发挥其对于AD 的预防与治疗作用。