Chemerin在消化道肿瘤病理生理的研究进展

胡抢 孙元水* 吴劲风 陈剑

Chemerin 是脂肪组织和肝脏分泌的一种蛋白质，其与脂肪、血管生成，脂质以及葡萄糖代谢有关，chemerin 是促进多种免疫细胞趋化的重要因素，并在几种病理生理过程中起重要作用。Chemerin 受体存在于单核细胞/巨噬细胞、T 细胞、自然杀伤细胞、树突细胞以及嗜中性粒细胞上，然而，有关chemerin 和chemerin 受体在消化道肿瘤中的病理生理作用研究较少。越来越多的临床和实验研究发现，在食道癌、胃癌、肝癌、大肠癌在内的许多疾病中，chemerin 和chemerin 受体受到了干扰。此外，chemerin 和chemerin 受体已被证明可调节免疫细胞以及与癌症相关的成纤维细胞的增殖、迁移和侵袭。本文重点介绍Chemerin 在消化道肿瘤病理生理中的研究进展。

1 Chemerin简介

Chemerin，也称为视黄酸受体应答蛋白2（retinoic acid receptor responder 2，RARRES2），在体内具有消炎和促炎双重作用［1］。根据人类蛋白质图谱，chemerin 广泛分布于人体组织中，包括肌肉组织、皮肤、肺、肝脏、胰腺和脂肪组织中，表明其可能参与许多生理和病理生理过程［2］。越来越多的证据表明，chemerin 是脂肪形成的关键调节剂，其与脂质和葡萄糖代谢直接相关，此外，chemerin 水平与肥胖正相关［3］。SUN 等［4］进行的一项基于肥胖儿童的研究证明chemerin 表达水平与体重指数，甘油三脂肪和胰岛素水平之间呈正相关，以及chemerin 与胰岛素抵抗之间的也存在关联。ZHOU 等［5］研究发现2 型糖尿病患者中血清chemerin 水平也较高，并且与参与糖脂代谢和炎症过程的若干因素有关，另一方面，在妊娠糖尿病中也发现chemerin 水平升高。

心血管疾病中血清chemerin 水平也可能升高，MOTAWI TAREK 等［6］的大鼠实验发现chemerin 可以调节血压，并且是高血压的重要影响因素，chemerin 紊乱与心血管危险因素有关。在许多心血管疾病危险因素中，chemerin 水平还与吸烟、高血压、肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征有关［7］。ER LEAYKIAW 等［8］研究发现chemerin 水平与C 反应蛋白、白介素6、肿瘤坏死因子α 等炎性指标之间也存在关联。SOTIROPOULOS等［9］研究证实chemerin 表达与多种类型的癌症有关，包括急性髓细胞性白血病、肾上腺皮质癌、乳腺癌、肺癌、甲状腺癌、肝细胞癌、黑素瘤、中枢神经系统癌、前列腺癌等，与对照组比较，急性髓细胞性白血病患者的chemerin 表达水平较低。相反，在乳腺癌组织中，chemerin 相对于非癌性组织明显过于表达。SOTIROPOULOS 等［9］证实chemerin 水平与肿瘤大小、淋巴结转移、远处转移以及肿瘤分级相关，表明chemerin 可能是乳腺癌进展的预测因子。LI 等［10］观察肝细胞癌患者chemerin 表达紊乱，并使用Kaplan-Meier 分析证明chemerin 表达模式可用于生存评估。

2 Chemerin在胃癌中的作用

胃癌是导致癌症相关死亡的第三大肿瘤，chemerin 表达水平与胃癌密切相关，对于患有胃癌的患者，观察到血清中chemerin 表达水平显著升高［11］。流行病学研究表明，血清中chemerin 浓度升高提示预后不良，同时胃癌患者chemerin 表达上调与总体生存和五年死亡率呈正相关，与无病生存呈负相关［12］。ZHANG 等［13］研究发现不同TNM 分期的胃癌患者血清chemerin 表达不同，在III/IV 期的胃癌患者中，chemerin表达水平显著高于I 期的胃癌患者，表明chemerin 可能参与调控胃癌细胞的迁移潜能和侵袭性。SZYDŁO 等［14］研究证实chemerin 作用影响MAPK 信号通路导致chemerin 依赖性上调与胃癌细胞侵袭有关的基因表达。KUMAR 等［15］使用临床样本证实，chemerin 和chemerin 受体，即CMKRL1 和GPR1 调节胃癌细胞的迁移和侵袭，免疫组化研究显示，在胃癌组织中chemerin和同源受体均过度表达。功能性chemerin/chemerin受体促进胃癌细胞侵袭的作用可能是调节金属蛋白酶抑制剂的表达而起作用。综上研究证明chemerin 可促进胃癌的进展。

3 Chemerin在肝癌中的作用

据报道，与健康对照比较，肝癌患者血清中chemerin 的表达降低；与非肿瘤组织标本比较，观察到肝癌患者肝脏中的chemerin在mRNA和蛋白质水平上的表达较低［16］。LIN Y等［17］应用免疫组化和肝癌患者的临床病理分类，发现chemerin 表达与肿瘤大小及组织学分级相关，提示chemerin 下调在肝癌进展中的作用，此外，还发现chemerin 表达水平较低的肝癌患者比chemerin 表达较高的肝癌患者生存率更低，使用Kaplan-Meier 分析证实，与低chemerin 表达水平的肝癌患者比较，高chemerin 表达水平的肝癌患者有更好的总体生存率。

根据JACENIK 等［18］进行的体外研究发现，chemerin 参与肝癌细胞的迁移和侵袭，但不参与肝癌细胞的增殖或凋亡，FEDER 等［19］使用两种独立的检测方法，观察到肝癌细胞具有更高的迁移和侵袭潜能，而重组chemerin 给药可逆转肝癌细胞的迁移和侵袭潜能。体外研究在体内得到证实，chemerin的过度表达似乎与肝癌细胞的远处和肝内转移的风险降低有关。LIN 等［20］证实了chemerin 参与调控肝癌细胞的迁移和侵袭，影响CMKLR1、磷酸酶和张力蛋白同源物以及Akt 信号传导。总之，以chemerin 为靶点的治疗策略可能是抑制肝癌进展的有效工具。

4 Chemerin在结直肠癌中的作用

越来越多的证据表明，chemerin 及其受体在结肠肿瘤转化过程中发挥了一定的作用［21］，ERDOGAN 等［22］报道结直肠癌（CRC）患者血清中的chemerin 水平高于对照组。ALKADY［23］的一项研究中发现大肠癌患者中chemerin 表达紊乱，chemerin 血清表达水平随着TNM 所描述的恶性程度而升高。此外，chemerin 表达与肿瘤生物标记物如癌胚抗原之间存在较强的正相关。在前瞻性病例队列研究中，EICHELMANN等［24］发现，chemerin 浓度增加与结肠肿瘤转化的风险增加之间存在正线性关系。Kaplan-Maier 分析显示，与以chemerin表达水平较低为特征的患者比较，chemerin 表达水平较高的结直肠癌患者生存率普遍降低。YAGI 等［25］研究发现大肠腺瘤患者血清chemerin 的表达水平相对于健康对照者较高，而chemerin 的表达浓度与大肠腺瘤的数量呈正相关。大肠癌患者的血清chemerin 表达水平与生活质量之间存在弱相关性。LEE 等［26］报道大肠癌患者与大肠癌相关的生活质量与血清chemerin 表达水平呈负相关，证实chemerin 在结肠癌肿瘤转化和大肠癌进展中的作用。

5 总结

Chemerin 作为一种有效的趋化蛋白，可以刺激免疫细胞（单核巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞）的聚集。血清和组织中chemerin 的表达在消化道肿瘤发展的临床评估中是有效的。Chemerin 和Chemerin 受体参与胃癌、肝细胞癌、结直肠癌的病理生理过程，其能够通过调节细胞增殖、迁移和侵袭来调节应答和控制微环境。在今后的临床工作中，可以参考 chemerin 的表达水平来预测消化道肿瘤的预后和进展情况，也可以开发针对chemerin 为靶点的药物，提高消化道肿瘤患者的生存率和生活质量。