视网膜格子样变性的研究进展

何自芳 解正高

视网膜格子样变性(lattice degeneration, LD)是一种周围性玻璃体视网膜萎缩性病变，常发生于玻璃体视网膜退变的过程，容易引起视网膜撕裂和视网膜脱离[1]，因此是临床上需要重视的视网膜变性之一。大多数LD发生于视网膜赤道部与锯齿缘之间，大致与锯齿缘平行，以眼球垂直子午线方位多见[2]。LD在眼底的特征性改变为一个或多个圆形、椭圆形或线性视网膜异常区，表现为视网膜变薄、病灶上方覆盖液化玻璃体及病变边缘玻璃体视网膜紧密粘连，常伴有色素变性、无症状的萎缩性小圆孔、分支样白色血管网及病变边缘视网膜稍翘起。

一、流行病学特点

LD在人群中普遍常见，约半数患者双眼发病，无性别差异。研究显示普通人群中的患病率约为8%[3]，近视患者中发病率约为16.9%[4]。白种人和亚洲人流行率为6%～10.7%[5]，非洲人的流行率为1.8%[6]。Madjarov等[7]研究孔源性视网膜脱离(rhegmatogenous retinal detachment, RRD)患者的对侧眼中发现LD约35%。黄斑裂孔患者伴有LD约22.4%[8]。20%～30%的孔源性视网膜脱离患者伴有LD，而临床上大约18.7%～29.7%的孔源性视网膜脱离由LD发展而来[9]。

二、发病机制

LD确切的病理生理机制仍不清楚。早在上世纪80年代，国外以Byer为代表的许多学者提出了各种假设。最为经典的有玻璃体牵引理论[10]、视网膜缺血理论[5]及视网膜发育异常理论[11]。

1.玻璃体牵引理论 玻璃体牵引理论认为LD主要是一种玻璃体疾病，视网膜病变是局限性玻璃体视网膜牵引力所致。推测牵引力作用于血管旁玻璃体视网膜附着物，导致视网膜血管硬化并发生闭塞性纤维化，进而出现血管功能不全或缺血。这一理论主要有以下几个方面的支持：(1) 视网膜局部受累；(2) 视网膜内层早期受累，外层(包括脉络膜)晚期受累；(3) 局部玻璃体改变与牵引有关。

2.视网膜缺血理论 Staatsma等[5]认为LD是由小血管硬化引起，根据荧光素眼底血管造影(fluorescein angiography,FFA)结果推测LD的主要病因是视网膜循环紊乱。视网膜循环紊乱开始于最初的血管结构异常，导致血管功能不全，然后导致继发性视网膜缺血，首先影响视网膜内层，最后导致LD所有典型的病理组织学特征，即为视网膜缺血理论。这个理论在当时存在很大争议，有些学者不赞同通过FFA推测视网膜缺血的理论，因为LD的很多特征并不能用视网膜缺血来解释，荧光素血管造影观察到的血管异常可能是玻璃体视网膜退化过程中的一种修复机制，是一种继发性改变。

3.视网膜发育异常理论 Byer 认为LD的发病机制可能与视网膜发育异常有关，表现为视网膜发育不全或内界膜变薄、间歇性缺失以及Müller细胞缺损。Robinson[12]通过扫描电子显微镜研究发现在LD视网膜前有神经胶质膜，并认为这些膜是由内界膜的断裂局部刺激引起。Streeten等[13]利用电子显微镜和胰蛋白酶消化法对LD进行了检查，没有预先清洗或去除任何玻璃体或内界膜，发现消化后的任何病灶都没有内界膜。由于内界膜是由Müller细胞扩张的相邻足板结合而成，因此推测Müller细胞在相应位置是缺损的。视网膜发育异常理论很好的解释了LD的组织学特征、临床特征以及LD不断进展的发病特征，得到了很多学者的支持。

4.遗传基因突变 随着医学的发展，越来越多的学者认为多基因或多因素遗传模式可能与LD的发病有关。Murakami 等[14]发现LD患者的一级亲属LD的患病率约为正常人群的3倍。2012年，Meguro等[15]利用日本人群中的23465个微卫星标记，报道了LD的全基因组关联研究(Genome-Wide Association Study, GWAS)。其中，他们确定了IV型胶原α4(COL4A4)基因为候选易感性决定因素。IV型胶原纤维是内界膜的主要组成成分，而内界膜又是视网膜结构的主要成分。因此，他们推测由基因变异引起的COL4A4蛋白异常可能导致LD的视网膜变薄。

COL2A1基因编码II型胶原α1链，是软骨和人眼玻璃体的主要组成成分[16]。据报道，II型胶原α1(COL2A1)基因的突变与最常见的视网膜脱离类型RRD有关[17，18]。众所周知，COL2A1基因突变与Stickler综合征I型有关，该综合征具有患RRD的高风险。这些发现提示COL2A1变异可能导致玻璃体视网膜异常，促进了视网膜脱离相关的遗传性疾病的发展。2019年，Shiny等[19]对日本LD患者COL2A1区单核苷酸多态(single-nucleotide polymorphisms, SNPs)进行了GWAS分析，得出COL2A1的常见变异与日本人群LD的发生有关。

其他国家的遗传基因突变位点研究目前尚无报道。尽管LD的病因经过了多年的研究，但其具体致病机制、常见遗传基因突变位点等仍在不断探讨中。

三、影像学及功能学表现

1.相干光层析成像术 频域相干光层析成像术(spectral domain optical coherence tomography, SD-OCT)是一种非侵入性眼内光学检查仪器，能够直观清晰的显示后极部视网膜的横断面和三维视图，并进行定量分析，是临床上眼底疾病的重要检查工具。Manjunath等[20]利用SD-OCT扫描观察后极部视网膜LD的形态并对其进行了报道，描述了视网膜和液化玻璃体覆盖于LD的4种特征性改变：(1)前或后U形玻璃体牵引；(2)视网膜裂孔(包括萎缩孔和视网膜撕裂)；(3)局灶性视网膜变薄；(4)视网膜前膜。

SD-OCT检查到的U形玻璃体牵引与已知的LD玻璃体结构相一致，玻璃体凝胶浓缩，牢固的附着在病变边缘，透明的液态玻璃体袋覆盖在LD中央部分，说明玻璃体牵引确实在LD的发生发展中起到了一定的作用。SD-OCT可以发现LD上微小的视网膜裂孔和直接检眼镜不易发现的微量视网膜下积液即亚临床视网膜脱离，为是否需要预防性治疗提供了理论依据。Tsai等[21]利用SD-OCT对一组近视眼患者LD预防性激光治疗前后进行了检测，观察发现预防性激光光凝可以解除玻璃体视网膜牵引力，阻断了玻璃体对视网膜的牵引作用。LD被正常视网膜组织包绕，SD-OCT可以定量的测出LD区视网膜厚度及周围正常视网膜厚度，发现LD中的视网膜明显变薄是由于视网膜中的组织缺失。这与视网膜逐渐变薄最后产生微小的视网膜穿孔而不是由于玻璃体牵引导致的假说相一致[12]。SD-OCT观察到的视网膜前膜是散落在分离的玻璃体内的大量反射层，这些反射层可能代表细胞碎片或透明细胞的聚集体。SD-OCT能够提供精确而直接的活体LD的交叉视图，可以定期检测观察LD的发展变化。

2.眼底自发荧光 眼底自发荧光(fundus autofluorescence, FAF)是一种反映活体视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)功能和代谢的快速无创检查[22]，该检查范围较广，不仅可以检查后极部视网膜黄斑病变，还可以检查到周边部视网膜RPE层的改变。FAF检查眼底改变的荧光物质主要是RPE细胞内的脂褐质，脂褐质堆积提示RPE细胞吞噬功能活跃表现为荧光增强，脂褐质减少提示RPE细胞吞噬功能降低表现为荧光减弱，无脂褐质提示RPE细胞缺失或代谢功能丧失表现为无荧光。侯军军等[23]对一组无临床症状的周边部LD患者进行了FAF检查，结果显示LD主要表现为与病变范围一致的强荧光或强荧光中间间杂着少量弱荧光或无荧光。该研究表明LD可能是一个活动性病灶，RPE细胞中脂褐质是异常堆积的，由于脂褐质具有毒性作用会使RPE细胞和光感受器细胞损伤，导致强荧光中弱荧光或无荧光的FAF表现。由此可见，FAF可以通过检测脂褐质的变化来对RPE细胞功能及代谢进行随访观察，进而观察LD的发展变化特征，为是否需要预防性处理提供临床依据。

3.荧光素眼底血管造影 荧光素眼底血管造影(FFA)是一种有创性的眼底检查，常用于观察视网膜的血管及血液循环情况，以进一步评价视网膜的状态。高红[24]为探讨视网膜变性的FFA表现，对68眼患者进行了FFA检查，LD患者首先显示一个较大的低荧光区，然后才出现与LD病灶相符合的强荧光区，视网膜血管停止在低荧光区。Sato等[25]观察到LD病变区域脉络膜血管染料渗漏，以及病变近端视网膜血管渗漏、延迟充盈以及毛细血管扩张等。LD的这些FFA表现可能与脉络膜异常、视网膜循环紊乱及RPE细胞损伤有关。

四、视网膜电图

视网膜电图(electroretinogram, ERG)是一种客观无创检查，使用闪光或图形刺激后记录视网膜的动作电位，从而分析视网膜功能。田清芬等[26]对70眼LD进行了闪光ERG检查，LD患者a波和b波振幅均下降，且b波潜伏期延长，表明LD患者视网膜的内层和外层均受损害，与LD的临床表现相一致。

五、治疗

LD是否需要预防性治疗一直存在争议。最新的美国眼科学会临床诊疗指南[1]认为LD的确是发展成RRD的一个危险因素。LD内的萎缩性小圆孔继发的小范围无症状的周边视网膜脱离为亚临床视网膜脱离，虽然可以扩大或进展到临床视网膜脱离，但通过研究观察，大多数患者进展的可能性很低。LD有症状或病灶扩大，或显示有其他进展的迹象时才考虑预防或介入治疗。LD的主要危害是可演变成RRD，由LD发展而来的RRD主要有两种，分别为萎缩性裂孔和牵拉性裂孔[11]。对其进行预防性处理的方法是在LD病灶周边和或裂孔周边进行光凝或冷冻，使该部位产生永久的视网膜脉络膜粘连，以避免LD的进一步发展变化[27]。近视眼伴有LD是发生RRD的高危因素，Tsai等[21]利用SD-OCT观察近视眼LD预防性激光光凝前后的变化，发现激光不但封闭了LD病灶区，还解除了玻璃体视网膜牵引，对预防由LD引起的RRD效果确切。

临床上大部分LD进展缓慢，一般不需要特殊干预，但有些病例合并其他发生视网膜脱离的高危因素如高度近视、外伤、白内障术后以及对侧眼视网膜脱离等，这些病例应予以高度重视。

六、小结

LD在临床上发现的时间较早，因其与视网膜脱离有关被临床重点关注。该病具体的发生发展机制目前尚无定论。近年来，国内外学者对其进行了SD-OCT、FAF、FFA及ERG等检查报道，让我们对LD的形态学与组织学有了更进一步的认识。 LD有牵拉性撕裂孔，治疗是毋庸置疑的。其他各种情况下LD是否需要预防性治疗仍然存在争议，对有临床症状或伴有其他发生视网膜脱离的高危因素时，应进行密切随访，必要时进行激光或冷冻治疗。