慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压发病机制研究进展

段雅静 成孟瑜

作者单位：030032 山西 太原，山西医科大学附属白求恩医院呼吸科

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)是可以预防和治疗的常见呼吸系统疾病，其主要特征是持续呼吸道症状和气流受限。肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)指各种原因引起的肺动脉压力升高，是COPD的最常见的并发症之一。近年来，随着研究的进展，专家学者们对慢阻肺合并肺动脉高压(COPD-PH)发病机制研究进展有了新的认识，COPD-PH发病机制较为复杂，本文将从内皮细胞功能障碍及交感神经过度兴奋两个方面进行阐述。

内皮细胞功能障碍

肺血管内皮细胞不仅有屏障作用，还能分泌大量的血管活性物质，这些物质作用于肺血管平滑肌细胞(PASMCs)，参与调控细胞增殖、血管新生、能量代谢、血管运动等反应过程。而烟尘等空气污染物、低氧及炎症反应等均可引起COPD患者内皮细胞功能障碍，诱导成纤维细胞增殖和新生血管形成，因此内皮细胞功能障碍贯穿于COPD-PH发展全过程，以下对可能促使内皮细胞功能障碍的物质进行阐述。

一、一氧化氮(NO)

NO是由内皮型一氧化氮合酶(eNOS)催化L-精氨酸产生的信号分子，其活性受Ca2+和钙调蛋白的调节。NO能通过激活可溶性鸟苷酸环化酶(SGC)-蛋白激酶G(PKG)信号轴，刺激平滑肌细胞产生第二信使环磷酸鸟苷(cGMP)，使肌钙蛋白与Ca2+亲和性下降，引起血管平滑肌舒张。而COPD-PH患者氧分压下降，导致体内eNOS抑制剂二甲基精氨酸(ADMA)无法降解，ADMA随着COPD-PH患者疾病严重程度的增加而增加，竞争性结合L-精氨酸，使NO合成减少；缺氧还会激活内皮Rho激酶、刺激核转录因子-κB(NF-κB)途径以及过度氧化应激，不仅导致eNOS解偶联，加速NO的失活，而且会使其生物利用度降低[1]，引起肺血管收缩及重塑，最终产生PH。有研究通过转基因技术将eNOS基因在小鼠体内进行转染，发现eNOS基因转染可以提高小鼠体内NO含量，从而改善低氧性PH的肺血管及右心重塑[2]，为转基因治疗低氧性PH奠定理论基础，很可能是预防和治疗COPD-PH的有效治疗方法。

二、前列环素(PGI2)

PGI2主要是由内皮细胞合成与分泌的血管扩张剂，与G蛋白偶联受体结合使环磷酸腺苷(cAMP)水平升高并激活PKA，抑制肌球蛋白轻链激酶(MLCK)，导致平滑肌舒张。此外，细胞表面PGI2受体还可以抑制细胞增殖，从而激活G蛋白偶联受体并增加cAMP的产生，而cAMP的抗增殖作用已经得到证实。COPD常常合并低氧和炎症反应，导致内皮细胞功能障碍，PGI2合成减少，PASMCs收缩和增殖，肺血管重塑，促进了COPD-PH的发生发展。前列环素类似物如伊洛前列素已经在特发性肺动脉高压中得到了广泛的研究，但对COPD-PH的治疗效果评价仍需要进行大规模的临床试验。

三、内皮素-1(ET-1)

ET-1是内皮细胞产生的最强血管收缩因子，与肺血管中ET-A或ET-B受体结合发挥作用。当ET-1与肺动脉平滑肌上的ET-A受体结合时，细胞内钙水平迅速增加，并持续激活PKC，引起PASMCs收缩和增殖[3]。ET-1也可通过丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路诱发c-fos和c-jun基因的激活，从而促进细胞生长、肥大和增殖，并调控细胞存活和分化，引起PASMCs增殖和肺血管重构。ET-B受体分为ET-B1和ET-B2两种,前者激动时会刺激血管内皮细胞合成和释放NO和PGI2，同时促进体内ET-1的消除，引起肺血管舒张；而后者激动时在PASMCs表达上调，与ET-A受体协同引起PASMCs收缩和增殖[4]。证据表明，COPD-PH患者的体内ET-1水平升高。实验发现[5]，PH大鼠内皮依赖性ET-B1受体介导的血管舒张功能受损，而ET-A协同ET-B2受体介导的血管收缩反应增强。ET-1在PH的血管舒张-收缩功能失衡中起主要作用，也参与了PASMCs的异常增殖以及肺血管重构。选择性阻断ET-A和ET-B2受体可能是治疗COPD-PH的有效方法。

四、磷酸二酯酶(PDEs)

PDEs在体内分布广泛，其中PDE-5是在肺中的主要亚型，主要通过水解cAMP和cGMP，阻断NO/cGMP通路来收缩血管[6]。目前有少量研究表明，新型可溶性鸟苷酸环化酶激动剂利奥西呱，可以增加体内cGMP含量，使肺血管扩张，可以显著降低COPD-PH患者的平均肺动脉压力[7]，但对COPD患者肺功能改善和气体交换的影响，仍需大量前瞻性研究进行验证。选择性PDE-5抑制剂西地那非[8]可导致cGMP在细胞内积聚，增强了NO介导的血管舒张功能。西地那非还被证明具有抗PASMCs增殖作用和逆转右心室重构作用。证据表明，西地那非虽然可以降低COPD-PH患者的肺血管阻力，但对氧合、运动耐力影响较小，甚至会引起恶化[9]。尽管也有研究表明口服西地那非对COPD-PH病人有益，但其有效性仍需大量的临床试验进行证实。

五、5-羟色胺(5-HT)

5-HT的主要作用是收缩血管，除此之外还可以促平滑肌有丝分裂和共生作用，从而促进PH的进展[10]。研究表明在烟雾暴露的环境下，COPD小鼠模型体内5-HT水平升高，与其受体结合后使PDEs活性增强，导致平滑肌细胞内cAMP和cGMP水平下降，肺血管收缩[11]；还可以诱导细胞信号转导机制中相应受体，使Ca2+增加，激活磷脂酰肌醇、PKC和MAPK等，上调c-myc基因的表达，促使PASMCs的增殖[12]，参与COPD-PH血管重塑。 Li Cheng等[13]在低氧性肺动脉高压大鼠模型中发现，5-HT可以通过Rho-ROCK信号通路诱导th17/treg稳态失调，参与肺动脉高压的形成。5-HT受体拮抗剂在抗血管重塑方面有很大潜力，可能是治疗COPD-PH血管重塑的新靶点。

六、低氧诱导因子1(HIF-1)

HIF-1是由α和β两种亚基构成的对低氧较为敏感的转录调控因子，其中 “缺氧基因表达开关”的HIF-1α对缺氧较为敏感[14]。COPD患者常常合并低氧，低氧暴露促使线粒体产生ROS增加,ROS作为信号分子激活HIF-1α,抑制电压门控钾通道并激活电压门控钙通道的表达,使细胞内钙离子浓度增加,从而导致平滑肌细胞收缩。持续的低氧会激活Rho激酶,除增加HIF-1α的表达外，还增强肺血管的收缩反应[15]。在COPD的低氧条件下，HIF-1α可以增加EPO的表达，EPO促进骨髓红细胞成熟并释放入血，使血液粘滞度增加，血管阻力增加，从而产生肺动脉高压。

研究发现[16]HIF-1α可以抑制低氧性PH的肺血管外膜成纤维细胞miRNA-29a-3p的表达,而敲除HIF-1α使miRNA-29a-3p表达不受抑制，促使肺血管外膜成纤维细胞的增殖、迁移及分泌，抑制低氧诱导的肺血管外膜成纤维细胞、平滑肌肌动蛋白和细胞外间质胶原的表达，预防性或治疗性给予miRNA-29a-3p可显著降低肺动脉压力和右心室肥厚指数，并改善肺血管重构。通过抑制蛋白酪氨酸激酶激活，可抑制Akt/mTOR/HIF-1信号通路的表达，减少小鼠体内HIF-1α生成，可逆转低氧性肺动脉高压肺血管重构[17]。目前关于HIF-1的研究表明硼替佐米、埃他卡林等药物可调节HIF-1α表达从而缓解PH,进一步研究发现这些药物可以抑制COPD患者低氧环境下PASMCs的增殖并促进其凋亡，从而降低肺动脉压力[18]。

长期低氧环境还可导致血管外膜成纤维细胞增生，HIF-1α与ET-1特异性基因位点结合，使ET-1的表达增加，促进血管外膜成纤维细胞肌化并向内膜迁移，影响血管重构[19]。有研究通过促使PH大鼠HIF-1α的降解,下调其下游靶基因ET-1、iNOS的表达，从而降低大鼠肺动脉压力,缓解肺血管重塑。另外也有实验首次发现HIF-1α的降低，竟然也会导致ET-1的升高，最终导致肺动脉高压[20]。HIF-1α的作用机制目前尚不明确，但HIF-1α活性的调节，很可能是治疗COPD-PH的切入点。

七、血管内皮生长因子(VEGF)

VEGF由内皮细胞分泌的一种可诱导成纤维细胞增殖并促进新生血管形成的细胞因子，贯穿于COPD发展全过程，最终导致继发性PH[21]。因为COPD患者通常有吸烟史和低氧血症，诱导 HIF-1α可刺激VEGF产生，通过转化生长因子-β/NADPH氧化酶途径增加ROS的产生，促进肺血管重构[22]。国内外研究者证实COPD并发轻症PH患者血清VEGF水平有升高趋势，但这可能是其代偿性表现，随着疾病进展，VEGF可能作为一类保护因子而表达减少，学者推测其下降可能与肺组织广泛破坏、肺血管内皮细胞凋亡及肺血管重塑有关。有趣的是，最新研究表明VEGF特异性受体缺失可能导致PH加重[23]，至于VEGF及其受体在COPD-PH发病机制中起到的作用仍存在争议。

八、骨形态发生蛋白-4(BMP4)

BMP4具有调节多种细胞增殖、分化、凋亡的重要作用，是转化生长因子β(TGF-β)超家族的成员之一。越来越多的证据表明，BMP4信号通路参与了血管功能障碍及PH的发病过程。COPD-PH患者因吸烟、低氧或血流动力学紊乱使BMP4在内皮细胞中升高并作为上游激活剂被激活，通过ROS依赖性p38MAPK上调环氧合酶-2(COX-2)细胞通路表达，对内皮细胞发挥促炎作用，导致内皮细胞功能障碍，说明BMP4/ROS/COX-2级联反应，在维持肺高血压内皮功能障碍中起重要作用，在内皮细胞中的过表达增强了肺血管重塑及肺动脉高压[24]。外源性输注BMP4是通过刺激血管 NADPH氧化酶4(NOX4)的过表达上调ROS，ROS可通过NOX4-ROS-NF-κB、血管过氧化物酶1(VPO1)及转化生长因子β1(TGF-β1)多种途径诱导PASMCs增殖，在COPD-PH疾病中起重要作用，且血清ROS水平与COPD-PH的肺动脉压力成正相关提示NOX4/ROS信号通路可能成为治疗COPD-PH的潜在靶点[25]。

在COPD患者慢性缺氧状态下，HIF-1α过表达可调节下游靶基因BMP4，通过上调细胞瞬时受体电位通道1(TRPC1)和TRPC6来增加细胞内Ca2+浓度，导致PASMCs收缩和重塑，肺动脉压力升高[26]，从而促进COPD-PH的发生发展。Wu Jian[27]等证实BMP4通过PI3K/AKT/Smad1/5/8信号转导，调节细胞核内转录并抑制大鼠肺动脉平滑肌细胞凋亡，参与了COPD-PH的相关反应。

最新研究发现BMP4在无症状吸烟者和COPD吸烟者分化的气道上皮细胞中表达上调，确定了一种新的调节气道上皮重构的机制。上调的BMP4与人类气道中的干/祖细胞相互作用，抑制正常的粘液纤毛分化并诱导鳞状化生，这一过程与COPD的发病机制直接相关[28]，故BMP4或其下游受体信号转导通路在人体气道祖细胞中的调节，有望成为治疗或预防COPD-PH的一种潜在治疗途径。有趣的是，Cai Pengcheng等通过试验发现BMP4抑制血管内皮细胞生长因子(PDGF)诱导的PASMCs增殖和胶原合成，即BMP4在PH患者中起抑制肺血管及右心室重构的作用[29]。而既往也有动物实验表明[30]，BMP4信号通路缺陷的小鼠会发生更严重的肺动脉高压，但不会加重气道重塑，这似乎与BMP4可诱导气道重塑的观点或抑制肺动脉重塑相违背，但学者推测可能与内皮细胞功能障碍有关，因此，BMP4在PH中所起作用仍需大量实验研究证实。

交感神经系统(SNS)

COPD患者O2分压降低，刺激中枢化学感受器，CO2分压及H+浓度升高，刺激外周化学感受器，使交感神经反射性兴奋。SNS兴奋的特征是去甲肾上腺素(NE)水平升高和 γ-氨基丁酸转氨酶(GABA-T)活性升高，前者结合肺动脉平滑肌α1受体，使PASMCs增殖失调和肺血管异常收缩，最终导致肺动脉压力升高；后者可降解γ- GABA(中枢和外周组织中对SNS有抑制作用的抑制性神经递质)。因此，我们推测GABA-T可能通过调节GABA和NE水平参与PH的病理生理过程。GABA-T抑制剂维加巴特林(GVG)可以逆转NE水平的升高和GABA水平的降低。GABA-T通过调节SNS活性在PH中起重要作用，有可能作为 COPD-PH的治疗靶点[31]。惰性气体氩气通过激活γ-GABA受体，降低大鼠和人的肺血管张力，因此氩气可能适用于PH和右心衰竭的患者[32]。但此类治疗并未开展大型临床试验，其在COPD-PH发病机制中的确切作用，仍不清楚，还需要广大学者进一步研究。

有研究者通过药物肾上腺素能阻滞、降低神经激素活性、肾去神经、肺动脉去神经术等方法，阻断交感神经通路[33-34]，可以通过调节血浆GABA和NE水平，降低肺动脉压力，同时可以抑制肾素-血管紧张素-醛固酮(RASS)系统，使血管紧张素(Ang)分泌减少，血管平滑肌舒张，可以降低平均肺动脉压力并改善血管壁重构以及右心室肥厚。血管紧张素转换酶(ACE)的激活会增加炎症、氧化应激，并有促血栓形成、促增殖和促纤维化的作用。在COPD慢性缺氧环境下，肺血管和右心室的ACE活性增高，加剧了大鼠肺血管和右心重塑。抑制上游Ang Ⅰ/Ang Ⅱ/血管紧张素受体1型(AT1R)通路和激活下游ACE2/Ang (1-7)/Mas受体通路是两种可行的PH保护策略，在COPD-PH及其余各种类型PH模型中均有效[35]。

总结与展望

综上所述，COPD-PH的发病机制非常复杂，多种因素可能同时存在并相互影响。除本文提到的机制外，离子通道异常、原位血栓形成、血液粘稠度增加、肺毛细血管床破坏，均已经得到较深入的研究，但本文重点提及的HIF-1α、BMP4及交感神经系统相关神经递质方面研究较为浅薄，可能成为日后的重点研究方向，可对此类研究加以挖掘，以期对COPD-PH提供新的治疗思路。