机器学习结合fMRI在抑郁症诊断中的研究进展

廖立方，王欧成，刘勇*

据世界卫生组织统计(2012 年)，抑郁症的年患病率约1.5%，终生患病率约3.1%。研究表明我国抑郁症的终生患病率3.3%～8.2%不等，除有高度自杀风险外，罹患本病还会增加其他躯体疾病的风险[1]，因此早期诊断非常重要，但至今仍缺乏客观的影像学依据。

有学者开展了有关抑郁症的fMRI 研究：(1)任务态fMRI上患者有多个脑区激活异常[2-4]。(2)静息态fMRI 揭示了患者脑功能连接(functional connectivity，FC)[5]、脑功能网络[6-7]及局部一致性(regional homogeneity，ReHo)[8]和低频振幅(amplitude of low-frequency，ALFF)值均有异常[9]。(3)动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL)研究发现患者存在脑血流流速异常的脑区[10]。(4)扩弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)研究发现患者包括右侧小脑半球在内的多个脑区各向异性(fractional anisotropy，FA)值降低[11]，默认网络与额叶-丘脑-尾状核环路神经节点间的结构连接也发生了变化[12]，这些改变或许可以解释抑郁症的发病机理及提供诊断依据。

为了进一步从fMRI 中提取相关特征，提高个体水平的诊断率，研究者将机器学习与fMRI 结合，发现边缘系统-皮层-纹状体-苍白球-丘脑回路、皮层-边缘系统以及默认网络(default mode networks，DMN)[13]在抑郁症诊断中具有重要意义，这可能改变单纯依靠症状学的评估。因此，笔者意在阐述机器学习与fMRI结合在抑郁症诊断中的最新进展。

1 机器学习与fMRI结合的价值

1.1 机器学习与任务态fMRI的结合

任务态fMRI 是指受试者在完成指定任务的同时进行扫描，能够实时反映大脑在所加外部刺激下的变化。目前结合机器学习与任务态fMRI 的研究主要有关情绪面孔刺激、语音与语义流畅度及听音乐任务[14-17]，与只采用任务态fMRI相比，该方法能进行个体水平分析，减少主观误判，但离实现临床运用还有一定的距离。

有效识别情绪面孔对于维持正常社交功能非常重要，但抑郁症患者存在情绪面孔认知偏差。Oliveira等[14]发现患者对中性面孔的脑激活模式降低，由此建立的高斯过程分类器(gaussian process classifier，GPC)效果不佳，提示患者对中性面孔刺激有不同的脑回路或者相关脑回路多变，也说明或许研究中性面孔脑激活区就能知晓该病的发病机制。Rosa 等[15]运用高斯图论模型(Gaussian graphical model)与线性支持向量机(support vector machine，SVM)模型分析情绪面孔脑激活区，分类准确度最高达85%，揭示了抑郁症患者有稳定的皮层、纹状体及扣带回脑网络连接异常，虽然基于脑网络的模式识别方法优于全脑体素，但该模型的稳定性，分类的敏感度、特异度及准确度都还需提高，因此还需进一步研究。

在语音与语义流利度任务中，Shimizu等[16]训练的SVM、随机森林(random forest，RF)及三种不同的逻辑回归(包括group LASSO、sparse group LASSO 及standard LASSO0)，其中group LASSO、sparse group LASSO及SVM基于两种任务时的分类准确度均＞90%，敏感度、特异度也在90%左右，高于仅分析一项任务；相较于SVM，最小绝对收缩与选择算子的逻辑回归能有效识别相关特征且保证分类的可靠性。在语义流利度任务中利于分类的脑区包括左侧楔前叶、左侧中央前回、左额下叶皮质(三角部)以及左侧小脑；在语音流利度任务中有助于分类的脑区有左额下盖区、左侧岛叶、左侧额中回皮层、双侧颞中回皮层、双侧楔前叶、左侧额下回皮层以及左侧中央前回，提示不同的算法及训练数据影响分类效果。

在听音乐任务中，因深度学习有减少人为干预、深度分析及在同一最优化的深层结构中实现特征的提取、选择及分类的特点，Gui 等[17]用听积极与消极音乐的fMRI 数据，训练深度学习网络(deep learning network，DLN)模型，分类准确度达94.68%，仅用听积极或者消极音乐时则分别为93.61%及89.36%；研究发现抑郁症患者存在左侧额上回、左侧额中回、左侧舌回及右侧梭状回等脑区激活异常，尤其对消极音乐较敏感。技术层面进一步分析相关矩阵与由卷积产生的特征矩阵有望切实解决患者的实际问题。

1.2 机器学习与静息态fMRI的结合

静息态fMRI 指在静息状态下的MRI 检查，因分析方法多样、无须预先设计任务，相关静息态fMRI 研究多见，包括ALFF、ReHo、FC、脑功能网络以及有效连接等方法。但总的来说，研究结果参差不齐且重复性差。

在功能连接方面[18-22]，Hirshfeld-Becker 等[18]建立的线性SVM 模型预测首发抑郁症的准确度、敏感度及特异度分别为92%、90%及93%，与未患病且有家族史的青少年相比，有家族史且患病的人大脑膝下前扣带回皮层、顶下小叶以及双侧前额叶背外侧皮质间FC 低，而有家族史但未患病的人上述区域的FC 高于患者和正常人。Zeng 等[19]构建的非监督机器学习模型，分类准确度在组间与个体间均为92.5%，揭示了腹正中及腹外侧前额皮质、颞上回及边缘系统的膝下扣带回功能连接网络的特异度。提示上述区域可能与抑郁症的发病有关，而能否成为诊断标志物还需进一步研究。为了提高分类器的泛化能力，有学者开展了多中心研究，Yamashita 等[20]纳入4 个中心共713 名受试者训练机器学习模型，验证5 个中心521 名受试者后，其分类准确度约为70%，为进一步的临床应用提供了可能。多中心研究中也涵盖深度学习算法，Zhao等[21]首次基于功能脑网络连接建立生成对抗网络分类模型，在多中心样本中分类准确度约70.1%，高于传统机器学习与深度神经网络模型，有利于分类的脑区有额网络、DMN、感觉运动网络、认知控制网络及小脑，这些区域与认知功能与情绪管理有关，与抑郁症患者的临床表现一致，提供了潜在诊断价值的理论依据，但该方法对数据预处理要求高，基于多模态MRI 数据是否有优势还需进一步研究。然而在很多人研究功能连接时，Jun 等[22]发现了抑郁症诊断相关的有效连接变化，并论证了它的价值。

在脑功能网络方面，Wei等[23]基于长期记忆有关脑网络建立的SVM模型分类准确度为90%，研究表明患者右侧额顶叶及默认网络功能降低，但左侧额顶叶、前额叶皮层及显著网络功能增强，这可能有助于解释患者的发病机制。为考虑时间因素，Guo 等[24]基于静息态fMRI 构建高序最小生成树功能脑网络，选取相关特征(主要在边缘系统-皮层脑网络，包括双侧颞极：颞中回、左侧额上回，眶部、右背外侧额叶、左侧丘脑、右侧壳核、左侧舌回、右侧楔叶及左侧后扣带回等区域)训练的多核SVM 模型在鉴别抑郁症患者与健康人的准确度、敏感度及特异度分别高达97.54%、100%及96.67%。该作者的另一个研究发现不同神经节点下提取的同一特征对分类的贡献是一致的，然而增加神经网络分割节点却有助于特征提取，从而提高分类的准确度[25]。此外，张红[26]运用脑网络特征训练BP 神经网络(Back Propagation Neural Network)及四种不同核函数的SVM，其中BP 神经网络模型区分患者的准确度最高，达71.43%，而线性SVM 的分类效果优于与其他类型的SVM，准确度达66.67%。

在静息态ALFF 及ReHo 值方面，刘文钊等[27-28]建立了SVM分类模型，揭示了正常人与抑郁症患者间多个脑区ReHo、ALFF及比率低频振幅值增高或降低；此类模型都能有效区分患者与健康人，其中以基于比率低频振幅值的分类效果最好。

1.3 机器学习与ASL的结合

脑血流变化可间接反映脑活动，ASL作为定量分析血液灌注过程的无创fMRI 技术，评价脑活动很有优势。Ramasubbu等[29]首次建立的线性核SVM模型，区分患者与健康对照的准确度为77.3%，特异度为80%，敏感度为75%，略高于静息态、任务态fMRI 及DTI 相关研究的整体敏感度与特异度，对提高分类准确度贡献较大的因素有性别、大脑皮层、边缘系统及其周围的脑血流流速；与健康对照比较，抑郁症患者除岛叶皮质脑血流稍高外其余脑血流速均降低，提示该方法对于诊断抑郁症有一定的价值，将来多模态MRI 的研究有望提高分类效果。但由于未达共识所要求的准确度、价格相对昂贵及依赖抑郁症临床诊断等因素而临床应用受限。

1.4 机器学习与DTI的结合

DTI是基于水分子扩散各向异性原理，结合扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)与计算机技术定量描述活体组织脑白质纤维束的fMRI检查。目前相关DTI的研究主要通过分析局部脑区的FA 值和DTI 构建的脑结构网络，其分类准确度为68.33%～91.74%[30-34]，而基于轴向扩散与平均扩散系数分类不佳[30]。

在FA值分析方面，Schnyer等[30]构建的SVM分类模型准确度、敏感度及特异度分别为74%、68%及76%，然后进行留一法交叉验证，研究显示患者胼胝体体部右份FA 值较健康对照高，丘脑前束的轴向及平均扩散系数较低，这有可能解释抑郁症患者DMN 的改变，但胼胝体体部右份在分类中作用并不大，因此有必要继续研究，同时模型的分类效力有待进一步验证，随着机器学习与统计方法的提高，这些都有望得到解决。另外Deng 等[31]也发现了抑郁症左侧丘脑前束的前额叶部分FA值较对照组低，提示抑郁症患者脑白质的异常，有助于加深对其发病机制的理解。Yang 等[32]基于多中心DTI 和结构MRI 的结合，构建惩罚性逻辑回归、RF及SVM模型，最终以SVM模型表现最佳，误判率为26%，敏感度为87.95%，但特异度仅为32%，虽然临床应用还有困难，但额下回三角部及小脑体积的不对称、左侧岛叶及右侧楔叶的平均FA 值可为未来相关研究提供参考；这一研究方法部分解决了抑郁症本身的异质性问题、提高了个体的水平诊断的准确度。

新角度是构建DTI 结构网络，Fang 等[33]的模型区分抑郁症与健康对照的准确度为91.74%，以大脑皮层-边缘系统网络贡献最大，尤其是额叶-边缘系统网络，这可能与情绪紊乱及认知损害有关。然而Qin 等[34]建立的高斯核SVM 模型分类准确度最高，仅为83.05%，有重要区分作用的脑区包括双侧额上回背外侧、左侧额中回、双侧颞中回及双侧颞下回，并且额-顶叶回路可能是识别抑郁症患者的潜在影像学标志物，不足在于DTI分辨率较低，并且相关研究较少。

2 小结与展望

综上，fMRI 与机器学习的结合对抑郁症的诊断有着潜在价值。本文中机器学习与任务态fMRI、静息态fMRI、ASL及DTI序列结合分别建立了抑郁症诊断模型，其分类准确度分别达到了85.00%～94.68%、66.67%～97.54%、77.30%及68.33%～91.74%。

近年来，无需设计特殊任务的静息态fMRI 是抑郁症研究的热点，特别是静息态脑功能网络、功能连接以及新兴的有效连接。深度学习作为机器学习的一个子类，随着它与fMRI的融合，抑郁症的分类准确度有了进一步提高。此外，机器学习与多模态MRI 结合的方法为抑郁症的诊断开拓了新思路，未来这些方法很有潜力成为精神科医生首选的辅助检查。但目前还存在以下不足：(1)多中心研究少见，单中心样本量普遍较少；(2)目前抑郁症主要依靠临床诊断，该方法本身就不完美；(3)抑郁症患者的异质性、治疗与否以及病情严重程度[35]，都影响研究的准确度及可重复性，当前多数分类模型的敏感度与特异度不佳；(4)统计学方法和机器学习算法的合理选择、数据的预处理以及过拟合风险的合理评估存在短板。基于上述不足而临床应用受限，但相信未来多中心、多模态MRI 及多种影像学方法与机器学习的结合，有潜力找到有关抑郁症诊断的客观影像学依据，特别是与深度学习的融合发展将会给抑郁症患者带来更加精准的影像分型、诊疗和转归预测。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。