sST2 概述及其在心力衰竭中的应用价值

（昆明市第一人民医院心血管内科，云南 昆明 650000）

心力衰竭（heart failure，HF）在治疗上已经取得了一定的进展，但HF 患者的发病率及病死率仍然呈逐年上升趋势，生物标志物可以更有效的对HF患者进行评估和管理。目前，有助于HF 患者诊断和治疗的生物标志物的种类急剧增长，不同的生物标志物反映了HF 中存在的不同病理生理过程，大致分为以下3 类：与心脏负荷及压力有关的生物标记物：可溶性生长刺激表达基因2 蛋白（soluble suppression of tumorigenicity-2，sST2）、利钠肽类、生长分化因子（growth differentiation factor，GDF）-15 等；与心肌细胞损伤有关的生物标记物：肌钙蛋白Ⅰ和肌钙蛋白T 等；与细胞外基质重塑有关的生物标记物：半乳糖凝集素-3（galectin-3，Gal-3）等[1]。2013 美国心脏病学会和美国心脏协会心力衰竭管理指南提出[2]，在急性和慢性HF 中生物标志物sST2 可以预测HF 患者的死亡率和住院率（Ⅱb 类推荐）。本文主要从sST2 的生物学基础、sST2 的检测及其对HF的临床指导价值作一综述，以期全面了解sST2 在HF 中的作用，为其临床治疗提供参考。

1 sST2 的生物学基础

1.1 ST2 的分子结构与基因表达调控 生长刺激表达基因2 蛋白（suppression of tumorigenicity-2，ST2）是一种互补脱氧核糖核酸（complementary DNA，cDNA）,大小为约2.7 kb，该cDNA 具有337 个开放阅读框，1，7 和19 位为蛋氨酸，其中最上游的蛋氨酸残基为翻译起始位点，ST2 与免疫球蛋白超家族的成员非常相似，特别是与白介素1 受体（IL-1R）的细胞外部分相似[3]。ST2 基因位于人类2q12 号染色体上，具有2 种可选择的启动子，分别是近端启动子和远端启动子，这2 种启动子后有不同的外显子，在远端启动子转录起始点上游1001 碱基对（base pair，bp）内，有4 个GATA-1 盒[4]。ST2 基因通过启动子的剪接和信使RNA（messenger RNA，mRNA）3'端的处理产生不同的转录产物。而ST2 基因的转录产物有四种同工型，其中最重要的两种是跨膜受体ST2L 及可溶性受体sST2[5]，两者结构的区别在于ST2L 包含跨膜区段和细胞内Toll/IL-1 受体胞质结构域，sST2 缺乏跨膜区段和胞质结构域，并且包含独特的9 个氨基酸的C 端序列[6,7]。sST2 和ST2L 蛋白在不同生物系统内的不同细胞中具有不同的功能，如生长控制，分化和免疫反应[4]。研究表明[8]，ST2基因在淋巴细胞系中仅在辅助T 细胞中表达，而在其它造血细胞系中广泛表达，ST2 基因在Th0 细胞分化的不同谱系（Th1、Th2）中，仅在Th2 细胞中表达，但在Th1 细胞中不表达，这表明了ST2 基因在生长和分化中的作用。Rossler U 等[9]在小鼠中观察到从胚胎第14 天可检测到ST2 基因表达，并在出生后的造血组织中继续表达，而在非造血组织中，仅在胚胎中观察到ST2 基因的表达，证明了ST2 基因产物可能在个体发育中发挥作用。Th1 细胞产生IL-2、IFN-γ 等，介导细胞免疫，Th2 细胞产生IL-4、IL-5 和IL-10，介导体液免疫，已经证明了ST2 基因在以Th2 细胞介导为主的多种疾病中作用，如哮喘、类风湿性关节炎等[7]。ST2 基因的转录调控非常重要，然而相关数据基本来自动物实验，需要对人ST2基因及其产物进一步的研究。

1.2 IL-33/ST2L 信号传导系统在HF 的发展进程既往研究证实，sST2 与哮喘、肺纤维化、类风湿性关节炎、胶原系统疾病和败血症等疾病相关。Weinberg EO 等[10]测量了急性心肌梗死后sST2 的浓度，首次发现sST2 与心血管系统的联系；Kakkar R 等[11]研究发现了白介素-33（inteleukin-33,IL-33）及ST2的配体，使得IL-33/ST2L 信号传导在心血管系统的病理生理机制得到了进一步的认识[7]。ST2 是IL-33的受体，IL-33 通过结合跨膜型ST2（ST2 ligand，ST2L）及白介素-1 受体家族（interleukin-1 receptor family，IL-1R）辅助蛋白组成的受体复合物发挥作用。研究表明[12]，IL-33/ST2L 信号传导系统是一种对心脏有保护作用的旁分泌系统，可以调节心肌损伤、心脏容量或压力负荷导致的心肌功能异常。在正常心肌细胞中，IL-33 与ST2L 相互作用，激活髓样分化因子88（myeloid differentiation primary response gene，MYD88）-人白介素受体相关激酶（interleukin-1 receptor-associated kinase，IRAK）-核因子-κB（nuclear factor-κB）及MYD88-细胞外调节蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinases，ERK）-NF-κB信号通路，从而抑制心肌肥厚、心肌纤维化及心肌细胞凋亡；而当发生心肌细胞拉伸、炎症时，sST2 浓度升高，IL-33 与ST2L 结合的信号通道发生上调，此时，sST2 作为诱饵受体，与IL-33 竞争性结合，削弱IL-33/ST2L 信号传导系统的内源性心脏保护作用[13]。总之，IL-33/ST2L 信号传导系统在生物力学诱导和心脏保护信号系统中占据重要作用，该系统与HF 患者的生理和临床密切相关。

2 sST2 的检测

在血液中也可以检测到sST2，目前用于测量sST2 的高度灵敏的酶联免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）称为Presage ST2，该测定法已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，其参考上限设定为35 ng/ml。Presage ST2 分析中使用的抗体是基于人cDNA 克隆的重组蛋白产生的，其中包含完整的sST2 序列，检出低限为1.31 ng/ml，即使在非常低的浓度下，该测量方法也具有较高的准确性（变异系数＜5%）[14]。研究表明[15，16]，sST2 生物变异系数低于NT-proBNP 变异系数，其参考值变化介于31%～47%，而NTproBNP 则为52%～128%，因此，在连续监测指导治疗方面，sST2 比NT-proBNP更有价值。另有研究发现[17]，sST2 浓度受昼夜节律的影响，一天中下午17∶00 测定sST2 时浓度最高，因此在临床采样时需要考虑采样的时间。BNP 受年龄、性别、肾功能不全、心律和体重指数影响，而对sST2 浓度则没有显著影响。ST2 与炎症指标，如温度，白细胞计数和C 反应蛋白（CRP）之间有一定关联，而BNP 则无明显关联[18]。因此，在合并其它疾病时，联合检测sST2 及BNP 可以更好地监测心力衰竭患者的病情变化。

3 sST2 对HF 的临床指导价值

3.1 sST2 对HF 的诊断价值 研究显示[19]，急性失代偿性心力衰竭患者sST2 浓度显著高于其它患者，且sST2 浓度与急性失代偿性心力衰竭（acute decompensated heart failure，ADHF）症状的严重程度呈正相关，sST2 浓度可用于因呼吸困难到急诊科就诊后检测BNP 升高患者的鉴别，若sST2 浓度＜35 ng/ml，则诊断为ADHF 的可能性较小；若sST2 浓度为35～70 ng/ml，则考虑轻至中度的ADHF；若sST2 浓度＞70 ng/ml，可能为重度的ADHF。高血压患者中sST2的异常表达可能暗示了心肌细胞对机械性牵张的病理反应，在高血压患者中，血清sST2 可以作为射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved left ventricular ejection fraction，HFpEF) 诊断的稳定的生物标志物[20]。此外，sST2 是HFpEF 中左心房（left atrium，LA）功能障碍的敏感标志物，sST2 升高可反映LA 结构改变[21]。Aldous SJ 等[22]评估了sST2对心力衰竭的诊断效能，结果显示sST2 的敏感性为73.5%，特异性为79.6%；BNP 敏感性为88.2%，而特异性为66.2%；如果BNP 或sST2 升高，则敏感性提高到94.3%，而特异性降低到57.3%；如果BNP 和sST2 均升高，则特性增加到88.6%，而敏感性降低到68.6%，提示与已有的心力衰竭指标BNP 相比，sST2敏感性较低，但更具特异性。sST2 的局限性在于与过敏性和免疫性疾病（例如哮喘）相关，且sST2 在人体内的生物半衰期不明确，BNP 及NT-proBNP 半衰期较长，无法反映出HF 患者容量及压力负荷的急剧变化，sST2 可作为NT-proBNP 对心力衰竭诊断的重要补充手段，sST2 及NT-proBNP 联合检测可提高HF 及心功能分级诊断的全面性和准确性[23]。总之，sST2 可用于鉴别呼吸困难的患者，对HFpEF患者提供诊断价值，为原有的诊断心力衰竭的手段提供辅助诊断价值。

3.2 sST2 对HF 的预后价值 研究表明[24，25]，基线sST2 水平与HF 患者1 年内死亡率相关，是心血管疾病死亡的独立预测指标，而NT-proBNP、cTnT 和肾功能不是。在MADIT（自动除颤器植入试验）研究中，基线sST2 升高与死亡、心衰、室性心律失常的风险增加相关，基线sST2（＜35 ng/ml）较低的患者，在进行心脏再同步治疗，患者风险降低的幅度更大[26]。在慢性心力衰竭LVEF≤45%的患者中，sST2 浓度可预测患者是否心功能分级恶化，在慢性HF 患者中，sST2 浓度每增加一倍，患者全因死亡率、心血管死亡率、HF 恶化而住院的风险分别增加26%、25%和30%，这种关联与NT-proBNP 或cTnT 的水平无关[27]。有研究检测sST2 来预测心力衰竭患者心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）及左心室的逆向重塑（reverse remodeling，R2），其中R2 的定义为：1 年随访期间左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）增加≥15%，或LVEF 增加≥10%加上LV 收缩末期直径指数降低≥20%或LV 收缩末期容积≥40%，预测HF 患者SCD 使用ST2-SCD 评分，评估年龄、性别、LVEF、eGFR、HF 持续时间和sST2 浓度6 个危险因素，根据危险因素的多少来预测SCD 的发生率[28]。有研究预测HF 患者左心室的逆向重塑，其使用ST2-R2 评分并通过评估sST2 浓度＜48 ng/ml、非缺血性心肌病、不伴左束支传导阻滞、HF 持续时间＜12 个月，基线LVEF＞24%和β 受体阻滞剂治疗六个因素，结果发现sST2 是唯一与R2 独立相关的生物标志物，而cTnT、Gal-3、NTproBNP 与R2 无关[29]。Januzzi JL 等[30]研究中表明，sST2 是HF 患者病情恶化导致死亡的重要预测指标，sST2 在利钠肽对HF 的预后价值上添加了额外的信息，并且优于其他生物标志物对HF 的预后价值，因此监测sST2 来预测HF 患者的风险是合理的。Bayes-Genis A 等[31]引入了“ST2 比率”的概念，即在失代偿性HF 初次就诊时测量sST2 水平为基线水平，2 周后再次测量sST2 水平，将ST2 比率定义为2 周后的sST2 水平除以基线水平，确定心衰预后的ST2 比值为75%，ST2 比率75%以上的个体发生不良后果的风险增加，提示连续测量sST2 浓度可以有效监测HF 患者疾病变化。基线sST2 水平升高及ST2 比率＞75%与心血管疾病患者预后较差有关，当无法获得临床风险评分时，可使用sST2 评估预后。

3.3 sST2 对HF 的治疗价值 深入研究IL-33/ST2 信号传导有助于发现更多具有独特心血管靶点的药物，增强IL-33/ST2 信号传导可以增强心脏的保护作用，其可通过多种方式来实现，包括直接加用IL-33、促进心脏成纤维细胞释放IL-33、ST2L 激动剂、sST2 拮抗剂、加用MyD88。然而，在使用药物增强IL-33/ST2 信号传导时，需要谨慎选择合适的药物剂量和治疗时间，IL-33/ST2 系统过度激活可能会产生一系列不良后果，如加剧炎症、自身免疫性疾病、哮喘、类风湿性关节炎和某些胶原血管疾病等[32]。β 受体阻滞剂治疗对急性心肌梗死后HF 心室重构的有益作用也是通过增强IL-33/ST2 信号传导实现的，在一项缺血性心肌病的研究中显示，β 受体阻滞剂可增强IL-33/ST2 信号传导，降低sST2 浓度，降低I型胶原（collagen type Ⅰ，Col Ⅰ）、Ⅲ型胶原（collagen type Ⅲ，Col Ⅲ）和组织金属蛋白酶抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）-1 水平，抑制心肌纤维化，从而保护心脏[33]。目前心力衰竭患的治疗使用醛固酮受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、β 受体阻滞剂，逐渐滴定血管紧张素转化酶抑制剂、β 受体阻滞剂[34]，但这种策略并不适用于所有患者，可根据sST2 水平及ST2 比率判断是否需要调整药物剂量，入院时测量sST2 水平＞35 ng/ml 或者ST2 比率＞75%时，患者可以从滴定药物至最大耐受剂量获益，如果sST2 水平＜35 ng/ml 或者ST2 比率＜75%时，则认为当前的药物剂量方案已经可以使患者最大程度地获益，不需要对当前药物剂量调整，从而可避免患者产生更多的不良反应[35]。未来，sST2 将有助于个性化管理HF，包括选择药物，调整药物剂量和确定最佳随访间隔等。

4 总结

尽管已经对IL-33/ST2 信号系统生物学有了很多研究，但仍需进一步研究IL-33/ST2 信号系统在心血管疾病中发挥的作用。sST2 水平能够提供有关心力衰竭的诊断和预后方面的信息，可以帮助临床医生评估心力衰竭患者的风险分层和量身定制病人的治疗方案。越来越多研究表明sST2 的预后价值优于其诊断性能，未来应专注于sST2 的最佳用途并将其纳入临床实践。