艾普拉唑知识产权的引进再创新

陶冶

摘 要：第二代质子泵抑制剂艾普拉唑，抑酸能力强、个体差异小、毒副反应低，是中国消化领域第一个创新新药。本文对涉及艾普拉唑的全球发明专利申请进行检索，从申请量的年度分布、技术类型分布、主要申请人排名等多个方面进行了整体数据分析，以了解该领域技术发展的趋势、热点和重点。同时，对代表性申请人一洋、丽珠等公司的专利布局进行了重点解析，为制药行业开展相关研究提供参考。

关键词：艾普拉唑;专利分析;丽珠;一洋

中图分类号：R914.4     文献标识码：A       文章编号：1003-5168（2021）27-0115-05

Abstract：Peptic ulcer is a common disease in the world. Proton Pump Inhibitor （PPI） is the first choice for the treatment of acid related ulcer， but related products are developed by international pharmaceutical giants.The second generation proton pump inhibitor ilaprazole is the first innovative new drug in the field of digestive therapy in China because of its strong acid inhibition ability， small individual differences and low toxic and side effects.In this paper， the global invention patent applications involving ilaprazole are searched， and the annual distribution of the number of applications， the distribution of technology types， the ranking of main applicants and other factors are analyzed as a whole， so as to understand the trend， hot spots and key points of technology development in this field. At the same time，this paper analyzes the patent layout of representative applicants Livzon and IL Yang and other companies， hoping to provide a reference for relevant research in the pharmaceutical industry.

Keywords： ilaprazole;patent analysis， Livzon，IL-Yang

消化性潰疡是全球性常见病，质子泵抑制剂（PPI）是治疗酸相关性溃疡的首选药物。1988年第一代PPI奥美拉唑上市，迅速成为消化系统中的里程碑式药物，此后兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾索拉唑4款拉唑类药物陆续上市，占领全球市场。上述拉唑类药物均由国际制药巨头研发，我国国内有数以百计的药企进行仿制。2007年我国消化治疗领域的第一个创新新药艾普拉唑获批上市，打破国际垄断。

艾普拉唑（ilaprazole，IY-81149），化学名为5-（1H-吡咯-1-基）-2-[[（4-甲氧基-3-甲基）-2-吡啶基]-甲基]-亚磺酰基-1H-苯并咪唑，是第二代PPI，临床上用于十二指肠溃疡及反流性食管炎。实验研究表明，血液中艾普拉唑选择性地进入胃壁细胞，转化为次磺酰胺活性代谢物，与H+/K+-ATP酶上的巯基作用，形成二硫键的共价结合，不可逆抑制H+/K+-ATP酶，抑制胃酸分泌，艾普拉唑的抑酸能力强于奥美拉唑，不通过CYP2C19代谢，对消化性溃疡、反流性食管炎的疗效强于其他质子泵抑制剂[1-4]。

艾普拉唑由韩国一洋药品株式会社（以下简称一洋）研发，在艾普拉唑处于临床研究阶段，丽珠医药集团股份有限公司（以下简称丽珠）与一洋签署《专利许可协议》，享有该产品在中国的生产权、销售权，以及在此专利基础上进一步研发的权利。丽珠于2007年在我国获得艾普拉唑原料药、艾普拉唑肠溶片（商品名为壹丽安?）生产批准文号，壹丽安?是全球第一个上市的艾普拉唑制剂。10个月之后，一洋在韩国获得艾普拉唑“Noltec”新药批准。2017年，丽珠通过优先审批获得注射用艾普拉唑钠生产批准文号。一洋为除中韩两国之外的其他国家开发许可权，在2005年9月受让给TAP制药公司，TAP制药公司在一项美国进行的Ⅱ期临床试验未达到预期效果后，暂停开发[5]。由于药品的创新途径和研发模式不同，相关企业在技术研发和专利布局的过程中也采用了不同的策略，本文期望通过对艾普拉唑相关专利申请进行检索、分析、总结，阐明艾普拉唑的技术研发和知产布局，为我国药企合理开展研发和专利申请布局提供借鉴。

1 专利信息检索方法与结果

以结构式、关键词（艾普拉唑、壹丽安、I Y-81149等）进行检索，对2020年12月31日前艾普拉唑相关专利的申请量、技术分布、主要申请人等内容进行分析。

2 全球申请量趋势

艾普拉唑全球申请量趋势符合一般药物申请量趋势，萌芽期（1994—2005年），年申请量最高仅为3件，申请内容涉及化合物、制剂、对映异构体和联合用药;缓慢发展期（2006—2010年），年申请量在3～14件之间，申请内容主要涉及制剂、联合用药、晶型等。丽珠、武田/TAP（TAP是武田与雅培实验室成立的联合投资公司，将TAP、武田、雅培合并为同一申请人，雅培没有相关申请，故简称为武田/TAP）申请量逐渐上升，丽珠、武田/TAP、一洋成三足鼎立之势;低谷期（2011—2012年），2011年申请量为2件，内容涉及联合用药，2012年仅有一件申请，内容涉及新晶型。究其原因，可能是主要申请人将资金、精力投入到其他药物研发及推广中，例如，一洋开始进行白血病新药的临床试验和新药审批，丽珠成立单抗公司，投入大量资金、开发了一批极具市场前景的项目，武田/TAP研发的右兰索美拉唑2009年获得FDA批准上市，因而无暇顾及艾普拉唑相关申请。稳定期（2013年至今），随着艾普拉唑肠溶片剂进入医保目录以及艾普拉唑注射液的上市，艾普拉唑以其突出的临床疗效逐渐凸显出强大的市场潜力，相关申请量也随之攀升。丽珠在此期间占据优势，申请涉及晶型、制剂、联合用药、检测方法等多种类型，以期延长其生命周期，实现利益的最大化。同时，更多的药企，例如江苏奥赛康药业股份有限公司、宁夏康亚药业有限公司等也纷纷申请艾普拉唑相关专利。

3 技术领域分布

涉及艾普拉唑的申请以发明点为化合物、制剂、联合用药、用途等进行归类分析，申请量靠前的领域是制剂、化合物、联合用药领域。制剂领域，共涉及46件专利申请，由于艾普拉唑与其他PPI一样，对酸不稳定，为防止其在胃酸性环境下被破坏，口服制剂多采用肠溶包衣的方式防止活性成分在胃酸中降解，制备成肠溶片剂、肠溶胶囊剂、肠溶口崩片等;而注射剂可用于治疗患有胃溃疡、十二指肠溃疡以及反流性食管炎的患者，特别是不能接受药物口服给药的患者或需要迅速给药抗溃疡的卓-艾综合征患者;其他制剂包括控释、脂质体、微粒等。化合物领域，共涉及33件专利申请，其中又以晶体居多，消旋体或异构体次之。联合用药，共涉及19件专利申请，联合抗生素杀灭幽门螺旋杆菌，联合非甾体消炎药预防和治疗非甾体类抗炎药引起的胃肠道副作用，与碳酸氢钠治疗胃酸过多、胃食管反流病、糜烂性食道炎、活动性胃溃疡和活动性十二指肠溃疡，联合黏膜保护剂抗溃疡。制备方法，共涉及11件专利申请，化合物制备3件、晶体制备5件、水合物制备1件、注射剂制备2件。用途相关的有6件专利申请，涉及疾病是癌症、反流性食管炎、肠道干细胞自我更新抑制介导的疾病、化疗放疗诱发组织炎症和瘢痕、纤维化疾病、COX-2抑制剂引起的急性胃炎。

4 主要申请人排名

利用申请人字段对上述获得的专利文献进行统计分析，申请量排名靠前的重点申请人依次为丽珠、一洋、武田/TAP和江苏奥赛康药业股份有限公司。其中，丽珠以36件的申请量占据第一位，涉及化合物合成、用途、制剂、联合用药、检测方法等细分技术领域，以制剂、联合用药居多。一洋以18件的申请量占据第2位，以化合物、制剂居多;武田/TAP拥有8件专利申请，涉及晶体、制剂等。江苏奥赛康药业股份有限公司拥有5件专利申请，涉及艾普拉唑新晶型及其组合物、艾普拉唑冻干组合物，可用于钛催化的拉唑类硫醚的不对称氧化反应中制备拉唑类药物。

5 重点申请人研发历程与专利布局

丽珠、一洋是专利申请量占据前两位的重点申请人，本文从研发历程、专利布局等方面加以介绍、分析。

5.1 一洋：原研技术优势，专利先发制人

艾普拉唑是一洋原研，在奥美拉唑化学结构基础上不断修饰，经过数千次筛选、验证得到的新活性化合物。涉及艾普拉唑的首个专利申请是于1994年申请的WO9523140A1，请求保护通式（Ⅰ）化合物、制备方法及其作为抗溃疡剂的用途，通式（Ⅰ）化合物结构为M。

1998年申请制剂专利KR20000043837A，含通式（Ⅰ）化合物和作为稳定剂的碱性化合物的微粒，克服通式（Ⅰ）化合物不稳定的缺陷，明确艾普拉唑代表通式（Ⅰ）化合物。1999年申请対映异构体专利KR200-10065950A，涉及分离艾普拉唑（-）-对映异构体的方法，艾普拉唑（-）-对映异构体具有更好的抑制胃酸分泌和抗溃疡的作用。2002年申请肠溶制剂专利CN1442132A，含艾普拉唑的肠溶包衣微粒制剂;注射液制备方法专利KR102003007-5662A，含艾普拉唑或其钠盐注射液的制备方法;SG103334A1，涉及用于口服给药含艾普拉唑的片剂。2005年申请专利CN1853628A，制备IY-81149或其盐的注射剂的方法;CN1883503A，治疗胃病的含抗溃疡药和黏膜保护剂的药物组合物。综上，1994—2005年，一洋在化合物专利的基础上，着重解决艾普拉唑的不稳定性问题，专利申请数量上虽不多，但不仅覆盖了化合物核心技术，还兼顾了其化合物的对映异构体，为竞争者在化合物仿制创新层面上设置了一定的障碍，制剂方面申请了肠溶包衣微粒制剂、片剂，注射液方面仅申请了注射液的制备方法，这使得仿制药公司在艾普拉唑的制剂方面，尤其是注射液制剂方面，有着很大的发展空间。

2006—2014年，一洋继续积极进行专利布局，涉及联合用药、晶型及其制备和转化方法等。2007年申请专利WO2008083341A1，涉及艾普拉唑的各种溶剂化物的结晶形式;WO2008083333A1，外消旋艾普拉唑的结晶形式。2009年申请专利WO2011071314A2，制备艾普拉唑晶型A、B以及转化晶型的新方法;KR10201000182-30、KR1020100018233、KR1020100024358，含有艾普拉唑和抗炎剂、艾普拉唑和抗生素、艾普拉唑和硫糖铝、铋剂的药物组合物。2011年申请用途专利KR10201100483-96，涉及含有艾普拉唑或其药学上可接受的盐的组合物以有效抑制癌细胞。2014年申请专利KR1020140039-058，艾普拉唑和非甾体消炎药或药学上可接受的盐的组合物及其制备方法。这一阶段比较符合通常的药物研发思路和专利布局，筛选稳定的晶体形式，与其他药物联用的研究以及拓展新的临床适应证。

5.2 丽珠：学习继承，专利二次创新

在艾普拉唑处于临床研究阶段之时，一洋由于资金问题，急于寻找合作伙伴推进项目研发，同时向包括丽珠在内的中国数家药企发出邀请。由于新药从临床到进入市场变数多、花费大、周期长，并且当时大多数国内药企更习惯于仿制模式，拒绝了一洋的邀请，只有正处于新药开发瓶颈的丽珠愿意合作。2001年12月24日丽珠与一洋签署专利授让合同，通过专利许可合作模式，独占性地获得艾普拉唑在中国20年的专利使用权，同时也意味着拥有了在中国对此项知识产权做进一步研发、生产的权利[6]。

2003年，一洋数名技术人员赴丽珠传授艾普拉唑原料和制剂的生产工艺及质量控制方法。丽珠也在学习继承基础上进一步创新，比如在制剂工艺上，原工艺使用“有机溶剂包衣”，有易爆、气体对工人有毒害两个缺点，在不具备防爆型车间，重建车间也不现实的情况下，丽珠将“水溶液包衣”代替“有机溶剂包衣”，改良后工艺与原生产工艺研发出来的化合物无差异，同时还解决了环境保护和劳动保护的问题。2004年2月，艾普拉唑进入临床研究阶段，试验结果显示艾普拉唑安全性、耐受性良好;艾普拉唑5 mg与奥美拉唑20 mg作用相當;未经过CYP2C19代谢，对于不同代谢型患者的疗效及不良反应相似，不同代谢型患者不必调整剂量[7]。

2006年，丽珠申请首个与艾普拉唑相关专利WO2006099810A1，取代的亚砜化合物及其制备方法和用途，克服了产物的对映选择性和收率较低的问题，进入美国、中国、欧洲、日本等多个国家和地区，在7个国家和地区得到授权。2009年申请专利艾普拉唑在制备治疗反流性食管炎的药物中的用途，治疗消化性溃疡的注射剂及其制备方法（CN102038648A）。2010年申请含艾普拉唑和抗生素的药物组合物（CN102120030A），艾普拉唑盐的水合物及其制备方法（CN102140092A），艾普拉唑肠溶片剂及其制备方法（CN102525990A、CN102552190A），艾普拉唑肠溶胶囊及其制备方法（CN102552214A、CN102-552256A）。2011年申请用于抑制或杀灭幽门螺杆菌的药物组合物及其用途（CN102983940A）。2012年申请结晶型艾普拉唑钠水合物及其制备方法（CN10320484-2A）。2013年申请艾普拉唑晶型X及其制备方法（CN10-3172618A），艾普拉唑肠溶口崩片及其制备方法（CN103169684A、CN103169683A），含艾普拉唑复方制剂（CN1013191137A等8项）。2014年申请包含艾普拉唑和多潘立酮的肠溶口服药物。2016年申请艾普拉唑钠盐的粉针剂及其制备方法（CN105769778A等2项）。2017年申请右旋艾普拉唑钠粉针剂（CN107468659A等5项）。2018年申请含艾普拉唑或其盐的药物组合物，以衍生物的含量限定组合物（CN108685918A、CN109053685A）。2019—2020年申请，申请检测方法和右旋艾普拉唑钾盐晶型制备方法各2项。

5.3 丽珠、一洋的重点专利技术对比分析

由于艾普拉唑呈弱碱性，在酸性条件下极不稳定。因而，关于艾普拉唑制剂方面的研究一直是该药物研发的重点方向，这里重点对比分析丽珠、一洋的重点专利技术。为了保证艾普拉唑服用后的药理活性，口服制剂多采用肠溶包衣的方式防止活性成分在胃酸中降解。一洋率先申请含艾普拉唑的肠溶包衣微粒制剂（CN14421-32A），其公开了碱性化合物可以使艾普拉唑稳定，经测试发现与其他稳定剂相比，氢氧化镁對艾普拉唑表现出优越的稳定效果，其用量为艾普拉唑摩尔量的0.2～7.0倍;提供了一种具有粒径350～840 μm的稳定肠溶包衣微粒，其制备方法是通过将活性成分艾普拉唑、作为稳定剂的碱性化合物以及可药用的添加剂混合，先用成膜材料对该混合物进行第一次包衣，制得微粒，然后再用肠溶包衣材料对该微粒进行第二次包衣，还提供了含有该微粒的口服制剂。丽珠申请艾普拉唑肠溶片剂及其制备方法（CN102525990A），肠溶片剂包含肠溶微丸和药学上可接受的片剂辅料，肠溶微丸包含微丸芯、载药层、隔离层和肠溶包衣层，载药层包含艾普拉唑或其药学上可接受的盐和稳定剂。

一洋与丽珠肠溶片剂的主要区别在于，肠溶包衣单元的结构不同，一洋为微粒，是由含药微粒芯、隔离层和肠溶衣层组成的三层结构，丽珠为微丸，是由微丸芯、载药层、隔离层和肠溶衣层组成的四层结构;丽珠肠溶片剂优势在于微丸压片后药物广泛均匀地分布在肠道内，减少刺激性、提高生物利用度。后续丽珠还申请肠溶胶囊剂、肠溶口崩剂专利，以提高药物生物利用度，方便患者食用。

注射剂方面，一洋率先申请含艾普拉唑或其钠盐注射液的制备方法（KR1020030075662A、CN1853628A），其公开了将碱化剂加入艾普拉唑或其盐中调节其pH至9.0～10.0范围内，然后冷冻干燥制备冻干产品，冻干产品溶于能够使最终pH为9.0～11.0的包含0.2%～50.0%（w/v）的非水溶剂的含水溶剂中。丽珠申请用于治疗消化性溃疡的粉针剂（CN102038648A），其公开了粉针剂包括活性成分艾普拉唑钠1份，赋形剂1～30份，抗氧剂0～10份和/或金属离子络合剂0～0.3份，将赋形剂、抗氧剂和金属离子络合剂用注射用水溶解，用无机碱调pH至9.0～12.0，加入艾普拉唑钠，溶解后用无机碱调pH至9.0～12.0，冻干。

一洋的制剂本身为冻干产品和注射用溶液两部分，通过在注射用溶剂中添加稳定剂和调节pH范围来改善稳定性，而丽珠是粉针剂，通过赋形剂用量的选择来改善产品的稳定性;丽珠粉针剂优势在于改善了艾普拉唑粉针剂的稳定性。后续丽珠还申请艾普拉唑钠盐的冻干粉针剂、右旋艾普拉唑钠盐的冻干粉针剂专利，通过对赋形剂种类和含量的选择，以降低杂质、提高稳定性。

由于艾普拉唑是一洋原研，无论在技术储备还是专利布局上一洋都具有先发优势。丽珠则在学习继承基础上，分析一洋相关专利保护范围，通过改进制备方法、改微粒为微丸压片、制剂所用辅料筛选等途径，二次创新制备方法、肠溶片剂、注射剂，获得相对更优技术效果，同时开发肠溶口崩片、肠溶胶囊剂型。相关专利申请数量多、覆盖面广，构筑起新的专利墙。

6 总结

艾普拉唑是第二代PPI，临床上用于十二指肠溃疡及反流性食管炎，是中国消化领域第一个1.1类新药。本文利用CNABS、DWPI等数据库，对涉及艾普拉唑的全球发明专利申请进行检索分析。艾普拉唑专利申请经历了萌芽期（1994—2005年）、缓慢发展期（2006—2010年）、低谷期（2011—2012年）、稳定期（2013年至今）四个阶段。从技术领域来看，申请量靠前的领域是制剂、化合物、联合用药领域。申请量排名靠前的申请人依次为丽珠、一洋、武田/TAP、江苏奥赛康药业股份有限公司。本文进一步对重点申请人专利技术分析，作为艾普拉唑原研药厂，一洋在化合物、制剂、联合用药等领域拔得头筹;丽珠后来者居上，相关专利数量多、覆盖面广，构筑起新的专利墙。

丽珠采用专利许可模式，购买一洋领先专利技术，合作开发新药，并在全球首家上市，最终获得可观的市场份额。打破了PPIs由外企垄断的局面，改变了中国药企惯有的费用驱动型营销模式。更具价值的是，丽珠在引进新药的专利基础上深入消化、进行再创新，拥有属于自己的核心技术与专利堡垒，使企业发展不再受制于人，值得中国药企借鉴。

近年来引进药物已经成为我国创新药研发的重要模式，相比需要大量资金、时间、人员等成本的自主研发创新药物品种，通过引进模式获得确有临床疗效的药物的专利权，并在中国市场区域内开展临床研究、申报上市，降低了前期研发成本和技术门槛，能够较为迅速地获批上市。对于通过引进方式获得的自主知识产权，在围绕核心专利进一步改进和开展专利布局过程中，需要充分重视和了解、分析已获得的相关专利保护范围，对现有研究消化、吸收基础上进行再创新，尽早规划后续布局策略，完善专利布局，构建自有知识产权的堡垒。

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