痛风关节炎治疗中几个备受关注的问题

张学武

(北京大学人民医院风湿免疫科，北京 100044)

近年来，高尿酸血症和痛风的患病率逐年增高[1]，有明显年轻化趋势。痛风关节炎的诊治越来越受到人们的重视，多家指南和共识也相继推出，但仍然缺乏统一规范的治疗策略，具体表现在某些指南推荐意见并不一致，用药存在争议等。2020年美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)发布了新的痛风管理指南[2]，于2020年6月发表在Arthritis&Rheumatism，与之前的指南相比，该版指南更新的观点颇多，共提出42条建议，其中包括16条强烈建议，主要涉及启动降尿酸治疗(urate-lowering therapies，ULT)的指征、药物的滴定治疗方法、伴随预防发作的抗炎药物疗程等。但该指南也在几个方面引起了争议，包括痛风关节炎的达标策略、降血尿酸药物的应用原则以及使用非布司他(febuxostat)的心血管事件风险等。本文就目前人们特别重视的几个问题进行讨论，供同道们参考。

1 痛风关节炎的治疗目标

对于高尿酸血症和痛风患者，首先要明确何时应该启动降血尿酸治疗，其次再考虑治疗的目标是什么，以及用何种药物治疗。对于痛风关节炎患者何时降尿酸的问题目前国际上已经达成基本共识，《2020年ACR痛风管理指南》指出：对于有皮下痛风石、出现放射学损伤或痛风关节炎频繁发作的患者(≥2次/年)，强烈建议启动降尿酸治疗；对于曾经出现过1次以上关节炎发作，且每年发作频率<2次的痛风患者，选择性建议启动降尿酸治疗；对于首次发作痛风关节炎，选择性建议不启动降尿酸治疗，但对于慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)≥3期，血尿酸>9 mg/dL(540 μmol/L)或有尿路结石的患者，选择性建议启动降尿酸治疗。对于无症状高尿酸血症患者何时启动降尿酸治疗仍存在争议，《2020年ACR痛风管理指南》提出，血尿酸>6.8 mg/dL(408 μmol/L)、无痛风发作或皮下痛风石，不建议启动降尿酸治疗；但对于存在肾结石、肾功能不全、代谢综合征或血尿酸持续超过9 mg/dL(540 μmol/L)的无症状高尿酸血症患者是否启动降尿酸治疗并未给出明确规定。

笔者认为高尿酸血症主要影响关节、肾脏和血管，对于无症状高尿酸血症患者，若血尿酸超过9 mg/dL(540 μmol/L)且存在肾结石、肾功能不全或严重心脑血管疾病，应该启动降尿酸治疗。另外，对于无症状高尿酸血症患者应该定期检测肾小管功能并进行下肢关节影像学检查，若存在肾小管功能异常或影像学检查存在关节内尿酸盐沉积，则应该启动降尿酸治疗。当然，无症状高尿酸血症患者何时启动降尿酸治疗还需设计大型的多中心对照研究来证实。

痛风关节炎患者一旦启动降尿酸治疗，将面临两个问题，即治疗目标是什么？治疗应持续多长时间？治疗目标是近年来学者越来越关注的问题，多项随机对照研究提示，目标治疗的策略可以改善痛风患者结局，强烈建议降尿酸治疗的目标为血清尿酸值低于6 mg/dL(360 μmol/L)，并且持续达标。持续降低血尿酸，不仅可以使尿酸盐晶体溶解、体积缩小，还可以避免新的晶体形成；同时可以改善患者心脏、肾脏合并症，降低死亡率。基于此，《2020年ACR痛风管理指南》也提出了血尿酸维持在<6 mg/dL(360 μmol/L)的目标，但同时还提出应该无限期持续降尿酸治疗的观点。

关于血尿酸达标后能否停药的问题目前国际上尚未见明确答案，围绕这个问题，2021年欧洲抗风湿病联盟(European League Against Rheumatism，EULAR)提出了痛风关节炎治疗的两种目标——治疗目标和预防目标。治疗目标旨在溶解尿酸盐沉积晶体，将血尿酸水平维持在<360 μmol/L(6 mg/dL)，以确保单钠尿酸盐的长期溶解，避免新的晶体形成。但当单钠尿酸盐晶体完全从组织中消失后，是应该考虑长期将血尿酸水平维持在<360 μmol/L(6 mg/dL)，还是更改为预防目标，即将血尿酸水平控制在420 μmol/L以下以避免新的单钠尿酸盐晶体形成？2021年3月Lancet也刊出文章指出，痛风患者降尿酸的治疗目标应为血尿酸<360 μmol/L(6 mg/dL)，并长期维持；若患者已出现痛风石、慢性痛风性关节炎或痛风性关节炎频繁发作，降尿酸治疗目标应为血尿酸<300 μmol/L(5 mg/dL)，直至痛风石完全溶解且关节炎频繁发作症状改善，随后可更改为预防目标，即血尿酸<420 μmol/L(7 mg/dL)，并长期维持[3]。但血尿酸并不是越低越好，通常不应低于180 μmol/L。上述治疗目标和预防目标的提出使痛风的治疗又前进了一步，但还不能解决何时停药的根本问题。

2 降尿酸药物的选择

目前国际上通用的降血尿酸药物为以下三类：抑制尿酸合成的别嘌呤醇或非布司他、促进尿酸排泄的苯溴马隆(benzbromarone)或丙磺舒(probenecid)，以及分解尿酸的重组尿酸氧化酶。从临床应用情况来看，三类药物各有利弊。别嘌呤醇在临床上应用时间较长，但副作用较多，常常出现肝肾功能受损和白细胞降低，尤其是可引起HLA-B*5801等位基因阳性患者的严重超敏反应。非布司他对肝肾功能影响小，但2018年以后的相关研究报道其对于老年患者可能引起心血管不良事件，故《2020年美国ACR痛风管理指南》提出，对于有心血管疾病病史或有新的心血管事件的痛风患者，选择性地建议将非布司他改为其他可替代的降尿酸药物。苯溴马隆虽然已在我国得到认可，但因其有肝毒性，在欧美等国的应用受到明显限制。丙磺舒作为另外一种加速尿酸排泄的药物，目前在欧美各国还在广泛应用，但在我国则因有较强的肝肾毒性，多年前已被淘汰。另外，苯溴马隆和丙磺舒在肾结石和/或肾功能不全的患者中应用受到限制。重组尿酸氧化酶(如普瑞凯希等)2014年由美国食品药品监督管理局批准上市，其能够快速降低血尿酸并溶解痛风石，但存在发热、过敏和诱发急性痛风关节炎发作等不良反应。

关于何时开始应用降血尿酸药物，各指南意见不一，《2020年ACR痛风管理指南》提出在充分抗炎镇痛的同时应尽快开始降尿酸治疗，但其他多家指南和共识仍然认为降血尿酸药物应该在关节炎症完全缓解后再开始使用，笔者认为后者在临床上可以明显减少血尿酸波动引起的关节炎再次发作。鉴于此，目前在降血尿酸药物使用方面进行了如下尝试，包括上述降血尿酸药物单独使用时尽量从小剂量开始，采取不断加量的原则，避免不良反应的发生；两种不同机制的降血尿酸药物可以联合应用[4]；为避免血尿酸下降过快而诱发关节炎发作，在应用降尿酸药物初期可以联合应用非甾体抗炎药、糖皮质激素或秋水仙碱等。在上述药物预防使用的时间问题上，部分学者并不认可《2020年ACR痛风管理指南》中提出的至少应用3～6个月的建议，因为长时间服用非甾体抗炎药等可能造成胃肠道或肾脏受损等不良事件。笔者认为预防性抗炎治疗的时间可因人而异，不必严格限制用药时间和剂量。最近有研究探索在应用重组尿酸氧化酶的同时给予免疫抑制剂，可减少该药物的过敏反应，其长期疗效值得期待[5]。

对于服用促尿酸排泄药物时是否应该碱化尿液在国际上也存在争议，《2020年ACR痛风管理指南》主张对于接受促尿酸排泄治疗的患者，选择性建议不必碱化尿液，不需检测24 h尿尿酸。但Lancet发表的文章强调[3]，服用促进尿酸排泄药物(如苯溴马隆)时需大量饮水、碱化尿液，避免泌尿系结石形成；对于溃疡或肾功能不全者应慎用促尿酸排泄药物，24 h尿尿酸>3.54 mmol/L或泌尿系结石者应禁用此类药物；患者最佳晨尿pH值为6.2～6.9，当晨尿pH<6.0时，服用此类药物时需碱化尿液。碳酸氢钠适用于慢性肾功能不全合并代谢性酸中毒者，枸橼酸盐制剂适用于尿酸性肾结石者。总之，关于碱化尿液对患者的利弊各国指南及共识并未达成一致意见，有待今后更大规模的临床研究和真实世界研究证实。

3 使用非布司他引起的争议

非布司他是近年来日本研发的一种抑制尿酸生成的降尿酸药物，2008年上市，2013年应用于我国临床。与同样是抑制尿酸生成的降血尿酸药物别嘌呤醇相比，非布司他对肝肾功能影响小，且可以安全用于HLA-B*5801等位基因阳性患者。鉴于上述优点，近年来非布司他逐渐被应用于临床。但2018年新英格兰医学杂志(New England Journal of Medicine,NEJM)发表的别嘌呤醇和非布司他对合并心血管疾病的痛风患者的心血管安全性(CARES)研究结果给非布司他的使用蒙上了阴影[6]，该研究结果显示，与别嘌呤醇比较，年龄大于65岁且有严重心血管疾病的痛风患者长期服用非布司他有导致心血管死亡或全因死亡率增加的风险。痛风关节炎患者大部分年龄偏大，且多合并高血脂、高血压、糖尿病及心脑血管疾病，因此，2018年后学者们围绕着非布司他心血管安全性问题展开了讨论，部分学者认为，CARES研究入组患者最终脱落率太高，影响了统计学分析。

针对CARES研究引起的争议，欧洲药品管理局建议对非布司他的安全性进行再评估，由此，一项前瞻性、随机、开放标签的双盲试验——非布司他与别嘌呤醇治疗痛风患者的长期心血管安全性研究(FAST)在欧洲多国展开[7]。研究结果显示，在次要终点上，FAST研究中的心血管死亡和全因死亡风险并未增加。对于与CARES研究不同的结果，研究者认为FAST研究退出率和失访率远远低于CARES研究(6%vs.45%)，避免了统计学上的偏差，另外，FAST研究还根据心血管风险对患者进行了随机分组，可以更好地测试安全性事件。

鉴于FAST研究结果，EULAR对存在高心血管风险的痛风关节炎患者降血尿酸治疗提出如下建议：(1)别嘌呤醇是一线降尿酸药物；(2)根据FAST试验结果，非布司他似乎是安全的，可减少死亡率。上述研究结果给非布司他的临床应用增添了信心，笔者认为对于非布司他的临床应用应该分层对待，中青年患者或无心血管疾病的老年患者可以常规使用非布司他，但对于同时合并心血管疾病的老年痛风患者，应该从最小剂量开始，密切监测患者是否出现心脏不适或心电图改变。今后，围绕非布司他的安全性问题还需进行更长期的大规模分层研究和真实世界研究。

综上所述，高尿酸血症和痛风的治疗越来越规范，大量临床研究提示在治疗过程中应该采用最佳的治疗策略和方案，各指南以及多项研究也为临床医生提供了痛风治疗的方向，这些都将大大提高痛风患者的治疗质量。今后应围绕降血尿酸药物的应用时机、疗效和安全性、是否能够减停药物等问题进行深入探讨，还应根据实际情况开展适宜我国国情的临床研究，为痛风的治疗提供循证医学经验。