新生儿Fc受体免疫学功能及研究进展

徐灿　高峰

摘要：新生儿Fc受体（Theneonatal Fc receptor，FcRn）最初在啮齿动物的肠道中被分离出来，早期发现FcRn的功能是将母体中的抗体传递给新生的幼体。在该抗体转运的过程中FcRn仅在酸性条件下结合IgG，结合后介导IgG跨过胎盘屏障从母体转运至胎儿体内，从而为新生胎儿提供成年个体所具备的体液免疫能力。因此，FcRn在新生哺乳动物被动获得母体免疫中起着重要的作用。本文就FcRn的结构及其介导抗原呈递等方面进行深入阐述。

关键词：新生儿;Fc受体;免疫学功能研究

1FcRn简介

FcRn又称Brambell受体，是一种由Fcgrt基因编码的非典型的Fcγ受体（FcγRs）。其历史可以追溯到1958年，F.W.Rogers Brambell（1901-1970）首次提出了细胞受体假说，认为该受体负责将母体的IgG通过卵黄囊和新生儿的肠道转运到胎儿体内。后来在卵黄细胞检测中发现，这种转运对IgG亚型具有高度选择性，且只依赖于IgG分子上恒定的Fc部分。基于以上这些结果，Brambell首次提出单个细胞受体是介导这些细胞屏障上IgG胞吞的关键因素。20世纪70年代，有研究表明IgG在新生大鼠肠上皮的转运过程是严格依赖于pH值的。也就是说新生儿从母体摄取IgG的过程只会在酸性pH值下，而不会在生理pH值下发生。进一步研究发现，该受体被鉴定为是来自于新生鼠肠道，其三维结构是由异二聚体蛋白F40–46和一个大小为12kD的亚基构成。随后科学家们克隆了相应的基因发现12kD亚基为β2-微球蛋白（β2m），而F40–46为主要组织相容性复合物MHC-Ⅰ类相关的重链（α链）。正是由于这一发现，该受体便被命名为FcRn。后续研究表明，FcRn广泛表达于各个组织的细胞中，其中包括血管壁对齐的内皮细胞，肠上皮细胞、气道上皮细胞、胎盘合胞体滋养细胞、肝细胞、内皮细胞、髓样细胞以及支气管导管细胞等。更为重要的是，在造血细胞如B细胞、巨噬细胞以及树突状细胞中也发现了高水平表达的FcRn，该发现能够增加FcRn直接参IgG复合抗原向T细胞表达的可能性。

2FcRn的结构特点

FcRn是一种I型膜糖蛋白，其结构I类主要组织相容性复合物（MHC-1）相似。是由一个40kD的大亚基和一个12kD的小亚基以非共价键结合形成的异源二聚体。其中大亚基又称α链，包括3个胞外结构域（αl、α2和α3），1个跨膜区和1个有44个氨基酸的细胞质尾部。小亚基又称β链，即β2微球蛋白（β2m）。先前Pam Bjorkman小组对MHC-I晶体结构的解析表明α1和α2结构域位于α3结构域和β2m的顶部，两者不同的是相比于MHC-Ⅰ类分子在FcRn中肽末端锚定的两个位点被精氨酸侧链和α2螺旋区的脯氨酸残基所阻断。抗体的Fc结构域是许多蛋白质类分子的靶标，因此可以充当效应分子的配体。抗体的许多生物学活性也取决于这些效应分子的相互作用。其中便包括FcγRs、补体成分C1q以及FcRn。根据可溶性FcRn的晶体结构分析表明，FcRn以2：1的比率IgG的Fc部分相结合，以1：1的比率结合白蛋白。有趣的是，FcRn配体的结合仅在体内pH小于6.5的条件下发生，结合后FcRn会将配体转运回细胞膜，再在细胞外液pH值为7.4时将其重新释放。以IgG为例，这种pH依赖性的相互作用是由于FcRn在CH2∶CH3界面（H310和H435）两个组氨酸的结合而产生的，即在低pH时能够发生质子化反应。FcRn-IgG这一特性对于FcRn介导IgG穿梭作用至关重要。

3基于FcRn的免疫治疗应用研究进展

3.1工程化的Fc融合蛋白可延长治疗性抗体的半衰期

Fc融合蛋白是由IgG的Fc结构域和所需的目标蛋白相互作用所组成的。在过去十多年中，使用Fc工程技术来生成具有提高体内半衰期和具有跨细胞屏障运输功能的抗体已成为产生“第二代”治疗性抗体的主要领域。在Fc融合蛋白表现出的几个优势中，最引人注目之一的是FcRn相互作用的能力。常见的Fc融合蛋白即为FcRn-IgG，该融合蛋白如上所述能够使IgG在体内重新循环以延长其血浆半衰期。利用该特性可显著改善治疗性抗体的半衰期，因此能够减少肠胃外给药的频率。GhetieV和WardES在一项关于小鼠Fc突发体的研究中发现，在pH为6.0的条件下增加FcRn-IgG相互作用的亲和力能够导致绊工程改造的IgG具有更高的血清持久性。此类研究在小鼠体内也证明了FcRn介导的半衰期增加可以提高机体抗肿瘤的能力。这表明至少在特定的小鼠癌症模型中，通过延长半衰期来增加药物暴露可以保持药物功效并减少给药频率。总而言之，FcRn有助于组织特异性药物的积累，并且可能成为用于改善药物在肿瘤和周围器官内累积的有用靶标。

3.2FcRn通过转胞吞作用实现药物传递

FcRn除了回收抗体外，还可以透过细胞膜进行免疫球蛋白的双向转运，从而为蛋白质类药物穿过肠屏障进入血液提供了可行的途径。但由于胃肠道严格的蛋白水解环境和肠上皮的低蛋白渗透性，通过口服施用蛋白质治疗剂依然是蛋白质药物递送的最大难题。而除口服以外，从肺吸入也是以非侵入方式输送蛋白质的另一个途径。与肠相比肺的pH较为中性，蛋白水解酶活性也相对较低，且上皮可渗透小肽和蛋白质分子。因此关于FcRn在小鼠肺支气管上皮细胞中的生物表达研究及Fc融合蛋白实验证实了FcR有潜力成为跨肺输送蛋白质药物的可行目标。例如促红细胞生成素Fc融合蛋白（EPO-Fc）的肺部递送能够使FcRn特异性的从肺腔转运进入体循环中，并同时具有类似于皮下给药的生物利用度。在Fc融合蛋白或Fc功能化的纳米颗粒（Fc-NP）传递到肺空域或肠道管腔的转胞作用中，Fc-融合蛋白或Fc-NP一旦输送到组织间隙就可以通过穿透毛细血管内皮屏障直接进入体循环，或者在进入血液之前先进入淋巴系统再间接进入体循环）。再者，Fc融合蛋白或Fc-NP可以被表達FcγRs的驻留树突细胞或巨噬细胞所吞噬。由此，Fc融合蛋白或Fc-NP便可以通过表达FcRn的APC进行再循环，或转秱至溶酶体中，在此过程中蛋白水解肽可以加载到MHC分子上。然后，APC迁秱至淋巴结并刺激T细胞反应，从而诱发免疫反应。如今，这一给药方式比口服途径更加具有实现非侵入性蛋白质递送的可能。

4结束语

目前FcRn还被提议作为治疗自身免疫性疾病的药物靶标，由此可见FcRn的研究对在疾病治疗领域具备着不可估量的前景。因此，深入探讨FcRn的免疫调节功能将为疫苗研发、新药靶标筛选等方面提供新的思路。

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