体外膜肺氧合在成人脓毒症的应用及进展

胡俊贤综述，聂时南审校

0 引 言

脓毒症是感染引起宿主反应失调导致危及生命的器官功能障碍，常合并可逆性心、肺功能衰竭，及时的循环、呼吸替代支持，为原发疾病的治疗、心肺功能的恢复争取时间显得尤为重要[1]。体外膜肺氧合(Extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)是一种采用体外循环的辅助支持技术，通过不同的模式可显著改善患者全身循环灌注不足以及严重低氧血症等病理状态，主要用于合并严重心、肺功能衰竭的危重患者[2]。早期由于人工管路存在不可控制的感染、血栓形成以及出血等风险，脓毒症被认为是ECMO替代支持的禁忌症，而随着器械设备的改进以及重症监护水平的提高，目前ECMO在脓毒症患者心肺器官替代支持效果显著，更是新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)全球疫情大流行期间挽救大量脓毒症患者的生命[3]。本文将综述ECMO治疗成人脓毒症患者所涉及的不同模式间的比较、临床应用以及管理策略等方面，为救治脓毒症患者提供参考。

1 ECMO不同模式的比较

ECMO是将患者部分血液引流至体外，经膜肺氧合后回输体内，从而替代或部分替代患者心、肺功能的辅助支持技术。按照血液引流及回输的方式，目前ECMO在临床中有5种常见模式：①从静脉引出回输至静脉的静脉-静脉ECMO(veno-venous ECMO，VV-ECMO)，②从静脉引出回输至动脉的静脉-动脉ECMO(veno-arterial ECMO，VA-ECMO)，③从动脉引出回输至静脉的动脉-静脉ECMO(arterial-venous ECMO，AV-ECMO)，④从深静脉引出回输至动、静脉的静脉动脉静脉ECMO(veno-arterial-venous ECMO，VAV-ECMO)，⑤从两条深静脉同步引出并回输至动脉的静脉静脉动脉ECMO(veno-veno-arterial ECMO，VVA-ECMO)。

VV-ECMO可快速、显著改善患者氧合，主要用于合并可逆性、严重呼吸衰竭的患者，由于VV-ECMO基本不改变患者血流动力学状态，当替代期间出现严重心力衰竭时，VV-ECMO不能满足患者循环需求，此时膜肺后需改为动脉回输，部分替代患者心脏功能，这时模式则变成VVA-ECMO或VA-ECMO[4]。VA-ECMO可有效减轻心脏前负荷，增加心脏后负荷，显著改善患者血流动力学状态，主要用于合并严重心衰甚至心源性休克、心脏骤停的患者，由于VA-ECMO通常使用股动脉进行回输，使得上半身器官容易出现有效灌注不足，导致“南北综合征”，此时在膜肺后加用一侧颈内静脉回输血液，可有效改善上半身的氧供，这时模式则为VAV-ECMO，适用于同时合并呼吸、循环衰竭以及应用VA-ECMO时发生“南北综合征”的患者[5]。AV-ECMO的动力来自患者动静脉压力差，无需驱动泵，因此适用于心功能正常但合并严重下呼吸道梗阻的患者，

由于不需要驱动泵，因此该模式对患者血液损伤小。VVA-ECMO、VAV-ECMO以及AV-ECMO为3种新兴模式，相关临床病例报道较少，本文将详细对VV-ECMO和VA-ECMO 两种主流模式进行综述。5种ECMO模式的比较分析。见表1。

2 ECMO在脓毒症患者救治中的发展

自1972年Hill等[6]报道首例ECMO救治成人多发伤患者术后合并急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)后，ECMO逐渐应用于合并严重心、肺功能衰竭患者的生命替代支持。既往由于科技、医疗水平受限，ECMO未能明显改善脓毒症患者的预后，被认为是脓毒症患者替代支持的禁忌症。然而随着当代科技水平的进步以及重症监护的发展，大量新型设备成功研发，如磁浮设计的定压型离心泵、肝素结合泵头以及各种材质的涂层管路等[7]，同时ECMO管理策略日趋成熟，如抗凝策略、医院感染管理的改善[8]、专门医护团队的组建以及患者可逆性病情的准确评估等[9]，目前ECMO在脓毒症患者替代期间不良事件发生率明显减少，包括血栓形成、出血、空气栓塞、医院感染等，ECMO在脓毒症患者呼吸、循环替代效果被广泛认可，在COVID-19全球疫情大流行期间更是发挥巨大作用[10]。

表 1 5种常见ECMO模式的比较分析

3 ECMO在成人脓毒症中的应用

ECMO作为重症患者的生命支持手段，其作用仅仅是替代患者的呼吸、循环功能，不能作为原发疾病的治疗措施，因此只有当脓毒症患者抗感染策略取得疗效、原发疾病得到控制时才考虑启用ECMO。研究认为当脓毒症患者合并以下情况时可考虑启动ECMO替代支持：①右心衰竭，②左心衰竭合并心源性休克，③左心衰竭合并分布性休克，④合并重度ARDS[11]。启动ECMO前应常规进行床旁超声检查，用于评估双侧心室功能以选用合适的ECMO模式[12]。对比增强超声心动图在指导ECMO的置管、患者心功能评估、替代期间并发症的诊断等方面效果显著，有助于改善患者的预后[13]。

3.1VV-ECMO的应用

3.1.1 启动时机脓毒症患者常合并重度ARDS出现严重呼吸功能衰竭，肺部感染是常见的病因，尽管采用肺保护性通气策略，如低潮气量(6～8 mL/kg)、低压通气、俯卧位通气等，脓毒症合并重度ARDS患者的死亡率仍可高达60%[14]。VV-ECMO可显著改善低氧血症，同时可有效减轻炎症介质对肺的直接损伤，常用于合并严重呼吸衰竭患者的替代支持。近年来国内外学者对VV-ECMO在合并重度ARDS的脓毒症患者中的应用进行不断探索。2018年一项纳入249名重度ARDS患者的国际多中心随机对照试验中，Combes等[14]提出重度ARDS患者启动VV-ECMO的适应证为：患者出现呼吸急促、使用机械通气时长<7 d、在机械通气参数设置如下时：潮气量=6 mL/理想体重、呼气末正压(positive end expiratory pressure，PEEP)≥10 cm H2O、吸氧浓度(FiO2)≥80%、平台压≤32 cmH2O，满足以下任一标准：①动脉血氧分压/吸氧浓度(PaO2/FiO2)<50 mmHg并持续超过3 h，②PaO2/FiO2<80 mmHg并持续超过6 h，③动脉血气pH<7.25、PaCO2>60 mmHg并持续超过6 h。该研究纳入124例接受ECMO治疗的重度ARDS患者，其中80例为肺部感染导致的脓毒症患者，研究显示与接受传统机械通气治疗患者相比，接受ECMO治疗组的患者病情更危重，但60 d死亡率更低(35%vs. 46%，95%CI0.55-1.04，P=0.08)，同时治疗期间急性肾损伤以及心功能衰竭的发生率较低，此外俯卧位通气、机械通气以及血管活性药物的应用时长明显减少。2020年我国专家共识推荐将上述标准纳为重度ARDS患者应用VV-ECMO的适应证[12]，并建议因急性肺部感染导致合并重度ARDS的脓毒症患者，可提前启动ECMO治疗，并在镇静、镇痛以及神经肌肉阻滞剂等药物的辅助下，联合机械通气、俯卧位通气等措施改善患者氧合。

3.1.2应用效果在COVID-19疫情全球大流行期间，世界卫生组织等相关机构推荐将VV-ECMO作为合并严重难治性低氧血症的COVID-19患者生命替代支持[10]。根据COVID-19患者尸检报告[15]，COVID-19导致患者呼吸衰竭的病理特点符合ARDS，包括弥漫性肺泡损伤、肺泡水肿以及透明膜的形成等，合并重度ARDS的COVID-19患者符合脓毒症的特点。一项纳入1297名合并重度ARDS的COVID-19脓毒症患者的多中心队列研究中[16]，190名脓毒症患者接受ECMO治疗，该研究中ECMO启动时机为在机械通气支持下，PaO2/FiO2<100 mmHg，结果显示与传统通气策略相比，早期使用ECMO可降低脓毒症患者院内死亡率(34.6%vs47.4%，HR=0.5，95%CI=0.41-0.74)。COVID-19诊疗指南建议VV-ECMO替代支持期间可联合机械通气、俯卧位通气等通气策略，改善患者氧合，提高生存率[17]。一项meta分析提示，VV-ECMO联合俯卧位通气策略可显著改善患者PaO2/FiO2值、高碳酸血症明显缓解，无重大不良事件发生，但可延长患者的ECMO的替代时长(+9 d，95%CI5.5-13.7，P<0.000 1)以及ICU住院时长(+14 d，95%CI3.4-25.7，P=0.01)[18]。另一项研究显示与单用VV-ECMO替代治疗相比，VV-ECMO联合俯卧位通气策略在第1天即可显著改善脓毒症患者的PaO2/FiO2值(255.20±31.92 mmHgvs197.75±39.80 mmHg，P<0.05)[19]，同时安全性好。研究证实VV-ECMO联合连续肾替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)可安全、有效清除合并ARDS及高碳酸血症患者的炎症介质，显著降低其高碳酸血症，改善氧合[20]。另一项基础研究证实[21]，VV-ECMO联合CRRT可减轻创伤导致猪肠黏膜屏障功能受损。一项多中心研究显示[16]，VV-ECMO替代期间常见并发症为细菌性肺炎(34.7%)，出血(27.9%)，血栓事件(22.6%)，严重急性肾损伤(21.8%)，缺血性疾病(1.6%)等，在VV-ECMO支持期间应及时复查患者相关指标，调整治疗策略。

3.2VA-ECMO的应用

3.2.1 启动时机脓毒性休克常合并脓毒症心肌病，发病率达40%～60%，脓毒症心肌病的特点是心脏功能受抑制，但未出现心肌结构改变，表现为可逆性左心室扩张、左心射血分数下降，可诱导心源性休克的发生[22]。顽固性低血压、高乳酸血症是脓毒性休克患者的病理生理特点，当患者出现低射血分数时，可考虑合并脓毒症心肌病，及时行VA-ECMO替代支持可有效改善患者组织灌注，偿还氧债，同时能显著减少正性肌力及血管活性药物的使用，减少心律失常等毒副作用的发生[23]。尽管VA-ECMO已广泛应用于心源性休克、心脏骤停等严重循环衰竭的患者，但在成人脓毒症患者中的启动时机尚无定论，为此大量临床研究不断探索其适应证[11]。一项纳入37例行ECMO替代支持的脓毒性休克患者的单中心回顾性研究中，Lars等[24]提出脓毒性休克患者行VA-ECMO的适应证：患者经充分液体复苏后至少符合以下一项标准：①持续血乳酸增加>5 mmol/L;②混合静脉氧饱和度<55%或心脏指数(cardiac index，CI)<2 L/(min.m2)并持续超过1 h;③合并快速型心室功能恶化 ;④合并难治性心律失常; ⑤血管收缩功能评分(Vasoactive Inotropic Score，VIS)≥50并持续超过1 h ;⑥VIS≥45并持续超过8 h; ⑦合并心肌炎同时VIS≥40。研究显示，当脓毒性休克患者合并左心衰竭时，VA-ECMO与VV-ECMO相比可有效提高患者生存率(94.4%vs50%，P<0.05 )，与不合并左心衰竭的脓毒性休克患者相比，ECMO替代支持更能提高合并左心衰竭患者的住院生存率(90%vs64.7%，P=0.044)及6个月生存率(75%vs47.1%，P=0.081)。另一项国际多中心回顾性队列研究中，Bréchot等[25]提出合并严重循环衰竭的脓毒症患者启动VA-ECMO的适应证：经充分液体复苏以及大剂量血管活性药治疗后，同时满足：①严重心功能障碍(CI≤3 L/(min.m2)或左心室射血分数(Left Ventricular Ejection Fractions，LVEF)≤35%；②持续血乳酸≥4 mmol/L；③正性肌力药物评分≥75 μg/(kg·min)。研究纳入212名合并严重循环衰竭的脓毒症患者，结果显示，与130名接受传统治疗的患者相比，82名行ECMO治疗的患者病情更危重，但90 d生存率更高(65%vs25%，RR=0.54，95%CI=0.4-0.7，P<0.000 1)，VA-ECMO可提高合并心源性休克的脓毒症患者的生存率。目前VA-ECMO在成人脓毒性休克患者中的启动时机尚有争议，仍需进一步研究。

3.2.2应用效果目前VA-ECMO已广泛应用于心血管急危重症患者的循环替代[26]。与单纯脓毒性休克患者相比，VA-ECMO可改善脓毒性休克合并脓毒症心肌病、甚至心源性休克患者的预后，但对于发生心脏骤停的脓毒症患者，VA-ECMO的应用尚有争议[11, 27]。一项纳入6项回顾性研究共245名脓毒性休克患者使用VA-ECMO的系统综述中[28]，脓毒性休克患者的院内死亡率为76.7%，其中接受体外心肺复苏患者的死亡率高达91.3%，未接受体外心肺复苏患者的院内死亡率为64.5%，Sato等[28]提出VA-ECMO替代支持不能改善出现心脏骤停的脓毒性休克患者的预后，Cheng等[28]发现存活组患者治疗前平均CI低于死亡组，提出VA-ECMO更适用于合并心力衰竭的脓毒性休克患者，对单纯脓毒性休克患者的预后改善不明显。一项meta分析纳入14项回顾性研究共计468例使用VA-ECMO脓毒症患者[29]，结果显示患者合并生存率为36.4%(95%CI23.6%-50.1%)，与LVEF>35%的患者相比，VA-ECMO更能提高LVEF<20%的患者的生存率(62.0%vs32.1%，P<0.05)，提出VA-ECMO可改善患者氧气输送、予以循环支持，但对于心功能正常的患者而言，VA-ECMO减少心脏前负荷以及增加心脏后负荷的运作模式可增加患者心脏顿抑的风险，不利于患者的预后。我国应用VA-ECMO救治脓毒症患者的报道较少，张玉梅等[23]报道1例早期应用VA-ECMO救治腹腔感染致脓毒性休克合并脓毒症心肌病患者，在ECMO治疗第4天即停用血管活性药物，于第7天左心射血分数从15%恢复至66%并于第8天成功撤机。刘长智等[22]报道1例VA-ECMO救治脓毒症心肌病患者，提出早期ECMO应予以高流量支持，偿还氧债，并及时下调正性肌力、血管活性药，减少不良事件的发生。研究报道，VA-ECMO辅助支持期间最常见的并发症为出血，包括胃肠道及颅内出血等，其他并发症包括肢体远端缺血、院内感染、溶血及血栓形成等[28]。院内感染的发病率为23.93%，以下呼吸道感染(59.38%)及导管相关血流感染(14.06%)为主，ECMO期间要及时根据患者临床指标调整治疗方案[8]。

4 脓毒症ECMO管理策略

4.1 抗凝策略ECMO替代期间，血液流经人工管路时可诱导全身炎性反应，激活凝血瀑布系统、补体系统等，导致纤维蛋白沉积、血栓形成。血栓脱落可导致动、静脉系统的栓塞以及氧合器闭塞，增加患者发生缺血性疾病的风险以及住院费用，同时消耗的凝血因子和血小板可增加出血的风险，凝血与抗凝难以维持动态平稳，血栓形成及出血是ECMO替代期间主要的并发症[30]。普通肝素可增强抗凝血酶Ⅲ的活性、抑制凝血瀑布的末期，同时其抗凝作用可被鱼精蛋白快速拮抗，是目前ECMO期间最常用的抗凝药物，但其最佳的治疗剂量、抗凝监测指标等方面尚无定论[31]。德国一项两中心回顾性队列研究比较2种抗凝策略在ECMO中的疗效[32]，101例患者使用小剂量普通肝素联合监测部分凝血活酶时间，117例患者使用大剂量普通肝素联合监测活化凝血时间(Activated Clotting Time，ACT)，结果显示使用大剂量普通肝素维持ACT在140-180 s水平的血栓事件发生率更低(6.8%vs19%，P=0.007)，同时，需要联合抗血小板治疗的例数更少，两种策略的出血事件发生率(19.7%vs13.9%，P=0.256)、30 d死亡率(33.3%vs30.7%，P=0.11)差异无统计学意义。一项纳入562名COVID-19脓毒症患者的随机对照试验显示[33]，在ECMO替代期间使用中等剂量依诺肝素抗凝1 mg/(kg·d)与标准预防抗凝剂量(40 mg/d)相比，两者血栓事件发生率、30 d死亡率无明显差异，但仍不建议COVID-19脓毒症患者使用中等剂量依诺肝素预防性抗凝。目前抗Ⅹa因子活性水平、ACT、部分凝血活酶时间以及活化部分凝血活酶时间等均是ECMO替代期间常用的抗凝监测指标，由于抗Ⅹa因子活性水平能直接监测肝素对抗凝血酶Ⅲ的作用强度，同时ACT监测小剂量普通肝素抗凝作用的效果不佳，近年来抗Ⅹa因子活性水平逐渐取代ACT成为指导肝素用量的金标准。一项单中心回顾性研究显示[30]，相比于ACT，使用抗Ⅹa因子活性水平作为监测指标并维持在0.25 U/mL水平以上，可减少儿科患者出血和血栓事件的发生率以及离合器、氧合器等设备的更换次数，显著降低治疗费用，但目前抗Ⅹa因子活性水平用于成人脓毒症患者的最佳监测水平尚无定论，仍需进一步研究。

4.2抗感染策略ECMO患者通常联合机械通气辅助支持，长期卧床、呼吸道侵入性操作等均导致患者气道清理及屏障功能受损，容易继发呼吸机相关肺炎、肺曲霉病等肺部感染。同时，由于ECMO的有创置管操作以及重症患者自身免疫力低下等原因，容易继发导管相关性血流感染、尿路感染、穿刺切口感染等院内感染，延长患者住院时间。尽管ECMO替代期间由于体外循环管路的低相容性，容易激活全身炎性反应导致白细胞升高，但传统炎性生物标志物，如降钙素原、肾上腺素髓质素原、C反应蛋白等，仍能较好提示患者是否出现新发感染[34]。一项单中心回顾性研究显示[35]，ECMO替代期间革兰阳性菌的感染时间早于革兰阴性菌(2-10 d vs 7-23 d，P<0.001 )，2～35岁年轻人群是继发院内感染的独立危险因素。一项纳入100例接受VV-ECMO治疗的ARDS患者的回顾性研究显示[36]，血流感染中鲍曼不动杆菌及凝固酶阴性的葡萄球菌占主导地位，同时血流感染与VV-ECMO替代时间延长(>250 h)、呼吸机相关肺炎、出血事件、菌群移位等因素密切相关，但不影响成人患者的院内死亡率。ECMO期间启动抗菌治疗的门槛较低，每日进行病原学培养及炎性指标的监测可有效指导抗感染治疗，当出现穿刺部位皮肤感染，需更换位置重新置管，个体化及降阶梯治疗仍是理想的抗感染方案。

5 结语与展望

目前ECMO在脓毒症患者中的心、肺替代支持治疗日益成熟，随着磁浮结构离心泵、涂层管路等新型设备的研发，ECMO替代期间血栓形成以及出血等并发症的发生率逐渐下降，体外生命支持比以往更加安全，将来ECMO可能不再作为最终的生命替代手段，而是作为早期脓毒性休克患者的治疗措施，防止多器官功能衰竭的发生。目前ECMO在脓毒症替代支持的最佳时机、抗凝策略、抗感染策略、插管策略、最佳流量设置等问题仍需要进一步研究，同时ECMO离心泵、氧合器及涂层管路等核心设备的自主研发也应得到高度重视，力争降低高昂的治疗费用、缓解公共卫生负担。