特发性黄斑前膜微循环血流、结构与视功能的相关性研究进展

刘圣慧(综述)，王 鲜(审校)

(贵州医科大学附属医院眼科，贵州 贵阳 550025)

黄斑前膜，目前接受度最广的是玻璃体后脱离损伤视网膜内界膜引起下方的各类视网膜细胞的迁移和增殖。玻璃体后脱离在特发性黄斑视网膜前膜(idiopathic macular membrane，IMEM)的发生率达95%。IMEM占黄斑前膜的80%，其主要高危因素之一为年龄，发病率随年龄增加而增加，超过50岁时发病率约6%，而年龄达到75岁时，发病率可达20%，10%～20%的病例可出现双眼发病[1]。吸烟、饮食习惯、种族及眼轴长度也是IMEM的危险因素[2-4]。临床上根据疾病发展的严重程度分为玻璃纸样黄斑病变、皱缩玻璃纸样黄斑病变、视网膜前黄斑纤维化。现在，光学相关断层成像技术(optical coherence tomography，OCT)已经成为黄斑前膜诊断的金标准。该疾病的治疗方案目前尚没有统一，早期可随访观察，后期以手术治疗为主，药物疗效目前尚未明确。

1 发病原因及发病机制

IMEM的病因及发病机制目前尚未明了[5]。大量的研究理论指明了玻璃体后脱离(posterior vitreous detachment，PVD)与IMEM之间的联系。眼底的退行性改变减弱了视网膜屏障功能，为细胞迁移和细胞外基质成份渗透提供了有利条件。玻璃体后脱离引起视网膜牵拉，破坏了内界膜的完整性，进而血眼视网膜屏障损伤，而后在各种趋化因子的作用下，细胞迁移到视网膜的内表面聚集形成了前膜。然而在部分黄斑前膜的病例研究中发现内界膜仍然保持着完整性，另一种异常的PVD理论也被提出和广泛接受，它的形成过程主要是指玻璃体液化速度超过了玻璃体黏附力削弱的速度，因视网膜玻璃体界面的粘连减少，玻璃体劈裂和玻璃体视网膜牵拉随之发生。玻璃体劈裂发生后，残留的玻璃体皮质附着于视网膜上，多种细胞因子如成纤维细胞、神经生长因子等会刺激残余的玻璃体细胞发生增殖。玻璃体内的生长因子转化生长因子β2(transforming growth factor-β2，TGF-β2)、神经生长因子(nerve growth factor，NGF)在IMEM病理形成中有重要作用，其中TGF-β2可能是构成黏性的关键成分。另外，残留的玻璃体细胞具有转分化能力，其中星状胶质细胞、体细胞、纤维细胞及色素上皮细胞可转换成形态、功能相同的细胞，因此无法准确地界定黄斑前膜上的细胞及细胞系成分的来源。神经胶质细胞可能在疾病早期占主导地位。然而，其来源尚不清楚，有证据表明这些神经胶质细胞可能来源于具有穿透内界面向视网膜内表面聚集能力的Müller细胞或星形胶质细胞。疾病晚期前膜中含有成纤维细胞、透明细胞、巨噬细胞、RPE细胞等，其中成纤维细胞可能通过产生胶原蛋白参与IMEM的形成。肌成纤维细胞可能来源于透明细胞、Müller细胞或视网膜色素上皮细胞，在疾病晚期起主导作用,造成了纤维膜的收缩能力。前膜收缩引起的视网膜扭曲变形被认为是IMEM视力损害的主要原因。

2 临床表现及病程分期

IMEM的临床表现以黄斑功能障碍为主，视物变形程度及视力减退的变化幅度很大，可从初期无任何症状到后期的严重视力下降。症状的严重程度与前膜的发生部位、增殖膜厚度及皱缩程度等因素有关；前膜位于黄斑以外时，对患者视功能无显著影响，而黄斑部的前膜依据厚薄程度不同产生的临床症状严重程度也全然不同。前膜较厚时可导致视力下降显著，且可伴有严重视物变形、复视等症状。症状的轻重也取决于病情进展速度，大部分前膜进展缓慢，视功能在较长时间内维持稳定。

早期，视网膜表面的前膜呈现金箔样反光；前膜较薄时仅视网膜表层起皱，表现为中心放射状条纹、黄斑周围小血管迂曲、不规则扩张，可伴有黄斑水肿、棉絮斑等改变；前膜厚者表现为灰白色半透明膜，全层视网膜固定皱褶，可伴有黄斑囊样变性及假性裂孔，血管向中心凹牵拉重度扭曲变形，严重视网膜牵拉可形成黄斑裂孔或局限性视网膜脱离。眼底镜直视下因病情程度不同，可观察到视网膜不同的形态特点：主要有视网膜皱褶、血管形态改变、视网膜水肿等[6]。

3 辅助检查

IMEM患者视力的测量可使用ETDRS视力表。对于视物变形程度的评估，常用Amsler Grid、M-CHARTS。临床上常用的形态学检查有眼底荧光素血管造影、OCT、眼底照相，黄斑功能检查包括微视野、视网膜电生理等。

3.1眼底荧光素血管造影 黄斑前膜病情进展的不同阶段，血管造影检查的影像表现也不同：早期眼底可见后极部大血管弓靠拢，视网膜无灌注区缩小；病情进展后期前膜皱褶牵拉可致血管扭曲、走行异常，并向收缩中心移位，可出现局部荧光渗漏。荧光素血管造影可以清楚显示视网膜血管的迂曲程度和渗漏范围以及黄斑水肿的程度，对术后视力恢复有一定的预测提示作用。

3.2OCT OCT检查可以直观显示视网膜的微结构并对其血流结构改变进行定量测量[7]，分析前膜与视网膜各层及玻璃体后皮质的解剖关系。基于OCT不同图像表现可对黄斑前膜进行分类描述，如黄斑前膜伴水肿、增生性黄斑前膜、黄斑前膜伴假孔或板层孔、牵拉性黄斑前膜等。OCT扫描速度快，分辨率高、成像清晰，术前OCT图像上显示的视网膜椭圆体带层连续性、黄斑区的形态改变程度可能是预测术后视力改善程度有价值的指标。随着OCT技术的不断成熟，已成为诊断黄斑前膜的金标准，从时域OCT发展到频域OCT，而后出现的海德堡视网膜断层扫描(heidelberg retina tomography,HRT)技术，应用HRT-ⅡMEM系统提供黄斑部三维重建图像，实时动态记录黄斑部眼底图像，全面展示黄斑前膜的牵拉位点、作用力方向、玻璃体牵拉情况,量化分析黄斑区视网膜地形，从而为临床手术提供重要参考依据。OCT检查无创、操作简易、可重复强，逐渐在IMEM的诊断、预后评估、随访观察中被广泛应用[8]。随着近年来OCT自动分层技术的发展，黄斑前膜视网膜内层特征也得到了越来越多的重视。有研究发现内层视网膜厚度与方向分辨阈值相关，而方向分辨阈值可以敏锐的评估患者视物变形的程度[9]。内层视网膜不规则指数(inner-reyinal irregularity index,IRII),是近年来黄斑前膜视网膜内层研究中新提出的概念，是指黄斑中心视网膜内丛状层下缘长度与RPE长度的比值。IRII不仅与术前及术后长期视力预后均显著相关，还与嵌合体区缺损状态相关，故IRII不仅可以预测黄斑前膜的视功能预后，还能在一定程度上评估视网膜内层及外层的损伤程度[5]。利用SD-OCT的加强深度扫描(enhanced-depth imaging，EDI)模式还可以就黄斑前膜的脉络厚度进行研究。研究结果显示，在黄斑前膜术后1周内，中心凹下脉络膜厚度显著增加，但很快又将至术前基线水平。合并玻璃体牵拉的黄斑前膜患眼，其中心凹下脉络膜厚度显著增厚，考虑与玻璃体黄斑牵拉对视网膜、脉络膜形成的前后牵拉及由炎症反应、视网膜色素上皮压力变化引起的血管内皮生长因子升高有关[10]。

3.3光学相干断层扫描血管成像(coherence tomography angiography,OCTA) OCTA可以用以评价黄斑前膜对黄斑区不同层面(浅层视网膜血管丛、深层视网膜血管丛、外层视网膜无血管区、脉络膜毛细血管层)的血流影响情况。OCTA可以定量分析黄斑前膜对不同层次视网膜灌注的影响,对视网膜结构不明显而主观视觉效果差的情况有新的解释。研究发现，在浅层、深层视网膜血管丛层面上，IMEM患者的黄斑血流密度比(macularvesscl density ratio,MVR)即中心凹血流密度与旁中心凹血流密度之比，均较健康对照组显著增大，且其最佳矫正视力的下降程度似与中心凹毛细血管累及深度有关，而在脉络膜毛细血管层面，可观察到IMEM血流面积及旁中心凹血流密度的下降，并可在术后得以恢复[11]。但浅层、深层毛细血管丛层旁中心凹血流密度，即使在术后，仍较对侧眼降低，且相差程度与黄斑中心凹厚度、旁中心凹视网膜内核层厚度、术后最佳矫正视力均显著相关[12-14]。中心凹无血管区(foveal avacular zone,FAZ)面积是另一个OCTA中的常用评估定量指标，在一定程度上可以反映黄斑前膜的向心收缩，引起黄斑区毛细血管结构变形的程度。研究显示无论在浅层还是深层视网膜血管丛层，黄斑前膜FAZ均较对侧眼显著缩小，虽然术后FAZ面积可以得到一定程度的改善，但较对侧眼仍有缩小，且术后FAZ与对侧眼的差异程度与黄斑中心凹的厚度、中心凹内层视网膜厚度显著相关，同时与对侧眼FAZ差异程度越大，其术后的矫正视力越差[15-16]。

3.4微视野检查 微视野计将眼底照相技术与计算机视野技术相融合。在直观眼底的同时，对一定视野范围内的视网膜功能进行定量、定位检测，包括视网膜光敏感度以及注视稳定性。其最大特点是实现视网膜形态和功能的对应。因此在黄斑疾病初步诊疗评估、预后随访观察中发挥越来越重要的作用。IMEM患者术前行微视野检查可辅助评估黄斑的功能，为进行术前术后的对比研究奠定基础，也可作为手术后视功能改善情况的预测因素。

3.5对比敏感度 有研究报道黄斑前膜患眼对比敏感度伴随视力下降而下降；甚至在视力未下降时，IMEM眼的对比敏感度已出现了下降。在IMEM的视功能评价中对比敏感度可能是比视力更敏感的指标，可早期发现黄斑区的功能异常。

3.6多焦视网膜电图 主要反映后极部视网膜视锥细胞的功能。黄斑前膜患眼、对侧眼及健眼的P1波的振幅密度和N1波的潜伏期有差异。黄斑前膜患者术后视网膜多焦视网膜电图反应密度较术前升高，表明了黄斑视功能的恢复。IMEM术后的电生理与OCT检查结果对照有较高的相关性，可以协同反映术后黄斑区形态学与功能的改变。

4 治疗进展

4.1保守观察 IMEM大多数发展缓慢，较长时间内维持稳定的状态，早期仅在眼底检查时发现，未出现视力损害、视物变形等症状时可以观察随访。

4.2药物治疗 药物治疗研究主要着重于抑制细胞的增殖和迁移,阻断趋化因子与细胞质膜表面受体结合，防止细胞在视网膜上的附着过程，治疗前膜的药物主要有激素药物、抗炎抗代谢药、表面受体拮抗剂、纤维连接抑制剂、细胞骨架破坏剂及肌动肌球蛋白抑制剂等。

4.3手术治疗 玻璃体切除术(parsplana vitrectomy，PPV)联合前膜剥离术是目前黄斑前膜最主要的治疗方法。手术治疗时机尚无统一，需结合前膜患者的症状、视功能和眼底检查情况以及患者对手术的诉求来综合考虑。临床上当患眼最佳矫正视力在0.5以下或出现视力进行性下降，严重的视物变形、视野缺损等症状影响日常生活可考虑手术治疗。术前必须仔细进行眼底检查，排除其他引起视力下降的疾病，如黄斑裂孔、视网膜动静脉异常等。手术方式一般采用标准三切口闭合式PPV联合黄斑前膜剥离手术,手术关键点在于制作完全的玻璃体后脱离，然后切除轴心部玻璃体，从粘连不紧密处用钩针将前膜组织钩起，再用视网膜镊沿切线方向撕除,范围广泛者可行多方位剥膜。剥离前膜时为减少对正常视网膜的损伤，必要时借助染色剂，视网膜点状出血时可行气液交换。

4.3.1微创手术技术的革新 近年来随着手术器械制造技术的革新，23 G、25 G玻璃体切除术被证实为微创、安全的手术方式[17]。通过通道直径的减少、眼内照明及眼内器械的革新使得IMEM手术治疗时机不断提前，避免了病变导致的不可逆性视功能损害，术后疗效更加明显，手术并发症日趋减少。23 G、25 G相比于传统20 G手术的优点是手术时间缩短、切口愈合更快，从而提高了患者舒适度、减少了术后散光及炎症反应，有助于更早的视觉恢复[18]。

4.3.2染色剂的应用 为了术中清楚分辨视网膜与前膜，常使用玻璃体腔内生物染色剂，临床上常用吲哚青绿、曲安奈德(triamcinolone acetonide,TA)、台盼蓝、亮蓝等。曲安奈德价格低廉，易被患者接受；曲安奈德持久的抗炎和抗新生血管作用有助于消除前膜伴发的黄斑水肿，改善术后黄斑区的视网膜结构和功能。

4.3.3术中内界膜一并剥除的争议 微创玻璃体切除联合剥除术是目前治疗IMEM的主要手术方式，但对于术中是否一并剥除内界膜一直存在争议。部分研究将剥离内界膜与不剥离内界膜的预后进行比较，发现患者的术后视力无明显差异，但剥除内界膜后前膜的复发率更低。Obata等[19]报道单纯前膜剥除和前膜联合内界膜剥除的患者术后视力差异无统计学意义。

IMEM手术中联合剥除内界膜可降低黄斑前膜的复发率。内界膜剥除术不仅消除了视网膜细胞增殖以及胶原产生的支架，解除释放了前膜牵拉的视网膜皱褶，使得黄斑功能逐渐改善；同时能确保黄斑前膜完全被剥除，视网膜前无残留的前膜成分，从而使得术后黄斑结构达到解剖复位，降低黄斑前膜复发的风险。黄斑前膜联合内界膜剥除的手术方式已逐渐被广泛认可。

4.3.4剥膜术后药物的应用 临床上在剥膜后较多使用曲安奈德来辅助用药治疗，促进术后视网膜水肿吸收，加速黄斑区的功能修复。另外，术中应用抗血管内皮生长因子也有助于黄斑水肿的消除。玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子或曲安奈德可加快黄斑形态结构的恢复，降低术后复发率。

5 预后和并发症

IMEM患者术后视力有不同程度的改善，OCT评估黄斑部血管扭曲明显改善，视网膜水肿减轻、厚度降低。其手术预后常优于继发性黄斑前膜，鉴于手术疗效的可靠性以及黄斑前膜导致的某些病理损伤的不可逆性，把握好手术时机非常关键。往往术前黄斑水肿明显、视力差的患者，术后视力提高的程度也更大，但术后视力水平仍相对较低。术前视力越好，术后视力也越好。早期进行手术,可能会获得更好的预后。前膜手术的并发症包括角膜水肿、眼压升高、视网膜表面出血、医源性裂孔、光毒性损伤等。长期并发症最主要是白内障，PPV会加速晶体核的硬化。另外黄斑前膜复发也是常见的并发症。这些并发症是造成黄斑前膜术后视力预后不佳的最主要因素。

6 小 结

综上所述，IMEM可导致患者视觉质量下降，严重影响日常生活。其病因学、病理学研究较完善，现今的研究主要集中在临床检查的诊断分期和治疗手段的革新。随着高清OCT技术的发展，临床上对IMEM视网膜结构的认知产生了质的飞跃，OCT检查已经成为黄斑前膜诊断的金标准，在病情诊断预判和术后疗效评估方面发挥着主要作用。微视野检查实现了视网膜形态与功能的对应，为IMEM视功能的研究提供了新的方法。目前黄斑前膜仍以手术治疗为主，高速微创手术器械和玻璃体切割技术的进步使手术的效率及安全可靠性不断提高。术中配合染色剂的优化应用使黄斑前膜的剥除更直观易行，大大提高了手术的成功率，另外大量研究认为术中联合内界膜剥除可降低术后前膜的复发率。应用最新的OCTA技术对黄斑区旁中心凹毛细血管网内的循环血流速率定量测定来评估视力预后的相关性研究在逐步开展，带给研究者新的启发。