基于现代文献的原发性胆汁性胆管炎中医证型证候研究

黄正慧 徐雯洁 刘汶

原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)是一种可能与自身免疫相关的慢性肝内胆汁淤积性疾病，早期多无明显症状，一旦进入症状期及失代偿期就意味着生存期下降，如不经规范治疗可导致肝硬化、肝衰竭。虽然熊去氧胆酸为公认治疗药物，但对于对该药生物化学应答欠佳的患者尚无统一治疗方案[1]。近年来随着诊疗水平的提高，PBC病例数呈上升趋势，越来越多患者寻求中西医结合治疗。

PBC在中医古籍中并无直接对应的病名，根据其疾病发展的阶段、合并症等方面可将其归属于“胁痛”“痞满”“肝胀”“肝癖”“黄疸”“积聚”“鼓胀”“水肿”“积证”“虚劳”等范畴。Meta分析提示中药联合熊去氧胆酸治疗PBC对改善临床症状以及肝功能指标优于单独使用熊去氧胆酸治疗，中医药可发挥辨证论治、整体调理的优势[2]。由于本病临床表现复杂，各专家学者对本病的辨证分型尚无共识，缺乏临床诊疗规范，这影响了诊治的规范性、疗效评价的可信度。本研究以现代文献研究为基础，从前人经验、临床研究中梳理PBC常见证型及其相应证候的分布规律，为中医诊治PBC提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

2020年8月7日至2020年8月10日从中国知网的《中国学术期刊(网络版)》、万方数据知识服务平台、维普中文期刊服务平台、中国生物医学文献数据库、PubMed等数据库检索2000～2020年发表的主题为“原发性胆汁性胆管炎”或“原发性胆汁性肝硬化”“PBC”并且全文包含“中医”“中药”“辨证”“分型”的期刊文献，英文检索词：“Liver Cirrhosis, Biliary[MeSH Major Topic]”“Medicine, Chinese Traditional[MeSH Major Topic]”“Chinese traditional medicine”“traditional Chinese medicine”“TCM”。应用EndNoteX8剔除数据库间重复的文献。

1.2 文献纳入标准

选择内容明确涉及原发性胆汁性胆管炎的辨证分型及症状描述的文献。

1.3 文献排除标准

(1)综述性文献；(2)硕士、博士学位论文；(3)科普类、食疗保健、体育锻炼、个案报道及动物实验研究类的文献；(4)对于一稿多投的文献，仅收录其中资料最全面的一篇；(5)对于内容有雷同的文献，经判断为同一研究后，仅选择资料最完整的一篇。

1.4 文献阅读、摘录

根据纳入与排除标准，共纳入文献55篇，阅读全文，提取文献题目、作者、证型及相应证候，运用Microsoft Office Excel 2016建立数据库。

1.5 原始证型分布统计

将文献中描述的证型作为原始证型进行分类汇总统计，计算频次、频率。

1.6 证型名称规范及规范后的证型分布统计

对原始证型参照《中华人民共和国国家标准中医临床诊疗术语·证候部分》[3]进行规范，如“肝肾两亏证”规范为“肝肾亏虚证”，“脾阳不振证”规范为“脾阳虚证”。再将复合证型拆分为单一证型，再将拆分产生的单一证型、无需拆分的原始证型一起进行归类统计，计算频次、频率。如“肝胆湿热兼瘀血阻络证”拆分为“肝胆湿热证”和“瘀血阻络证”，统计肝胆湿热证、瘀血阻络证的频次，计算频率。

1.7 高频证型的分布统计

将出现频率>3.0%的规范后的证型作为高频证型，参照《中华人民共和国国家标准中医临床诊疗术语·证候部分》[3]对其证候描述进行规范，一是将复合证候进行拆分，如将“胁肋胀满疼痛”拆分成“胁胀”和“胁痛”；二是结合临床，将含义相近的不同证候表述规范为统一表述以便于统计，如将“大便干结”“大便秘结”“大便干”统一规范为“便秘”。

关于舌象的拆分，将“舌紫暗”拆分为“舌紫”和“舌暗”，“苔黄厚腻”拆分为“苔黄” “苔厚”和“苔腻”，但不拆分“舌暗红”“舌淡红”。关于脉象的拆分，将复合脉象均拆分为单一脉象，如“脉弦滑”拆分为“脉弦”和“脉滑”。统计经拆分规范后的单一证候及无需拆分规范的原始证候频次和频率。建立Excel数据库统计各高频证型的证候的频次、频率。

1.8 高频证候的聚类分析

运用Excel统计数据库中所有证候的频次、频率，将频率≥1.0%的证候作为高频证候。运用IBM SPSS Statistics 25.0对高频证候进行聚类分析，采用系统聚类，绘制树形图，据树形图并结合临床对高频证候进行分类，总结本病的常见证型、证候规律。

2 结果

2.1 原始证型分布

从55篇文献中共提取出145个证型。主要包括：肝郁脾虚证、肝胆湿热证、肝肾阴虚证、肝肾亏虚证、脾胃虚弱证、肝脾血瘀证、湿滞血瘀证、脾胃气虚证、气阴两虚证、湿热蕴结证、瘀血阻络证等。详见表1。

表1 55篇文献中PBC原始证型分布[次(%)]

2.2 规范后的证型分布

对145个原始证型名称进行规范、拆分后，得到159个证型。主要包括：肝郁脾虚证、肝胆湿热证、肝肾亏虚证、肝肾阴虚证、脾胃虚弱证、肝脾血瘀证、气阴两虚证、瘀血阻络证、湿热蕴结证、湿滞血瘀证、脾胃气虚证等。将频率>3.0%的证型作为高频证型，详见表2。

表2 规范后的PBC证型分布[次(%)]

续表

2.3 高频证型、证候分布

对高频证型(肝郁脾虚证、肝胆湿热证、肝肾阴虚证、肝肾亏虚证、脾胃虚弱证、肝脾血瘀证、气阴两虚证、瘀血阻络证、湿热蕴结证、湿滞血瘀证、脾胃气虚证)的证候进行统计。详见表3～表13。

表3 肝郁脾虚证证候分布表[次(%)]

续表

表4 肝胆湿热证证候分布表[次(%)]

续表

表5 肝肾阴虚证证候分布表[次(%)]

表6 肝肾亏虚证证候分布表[次(%)]

表7 脾胃虚弱证证候分布表[次(%)]

表8 肝脾血瘀证证候分布表[次(%)]

表9 气阴两虚证证候分布表[次(%)]

表10 瘀血阻络证证候分布表[次(%)]

表11 湿热蕴结证证候分布表[次(%)]

续表

表12 湿滞血瘀证证候分布表[次(%)]

表13 脾胃气虚证证候分布表[次(%)]分类

2.4 高频证候聚类分析

从55篇文献中提取证候总频次2138次，频率≥1.0%的证候共31个，累计频次1195次，累计频率55.9%，详见表14。对31个高频证候进行系统聚类分析，据图1，结合临床，将高频证候聚为8类，提示常见证型为湿热瘀结证、肾阴虚证、脾虚证。详见表15。

表14 55篇文献中PBC证候统计表[次(%)]

续表

表15 PBC高频证候聚类分析结果

图1 PBC高频证候聚类分析图

3 讨论

3.1 主要证型分布

本研究采用频数分析法探讨PBC主要证型，频数分析法可较为直观地展现高频证型[4]。在运用频数分析法统计高频证候的基础上运用聚类分析法挖掘常见证型，聚类分析可最大程度避免在分类过程中掺杂主观因素，保证所得信息规律真实客观[5]。据表2，PBC的证型较复杂，实证主要有肝胆湿热证、瘀血阻络证、湿热蕴结证、湿滞血瘀证等；虚证主要有肝肾阴虚证、肝肾亏虚证、气阴两虚证、脾胃虚弱证等；虚实夹杂证主要有肝郁脾虚证等。郑玥琪等[6]对11篇文献进行研究，发现PBC主要证型为肝肾阴虚证、肝郁脾虚证、脾胃气虚证、湿热血瘀证、湿热蕴结证、肝胆湿热证等。杜宏波等[7]通过文献研究发现PBC证素集中于血瘀、气虚(脾虚)、阴虚、肾虚、湿热、肝郁。前人的证素研究结论与本研究大致相符。

3.2 治疗应重视顾护阴血、脾胃

法随证立。虽然表2示肝郁脾虚证频率最高，为13.8%，但肝肾亏虚证与肝肾阴虚证均占7.5%。本研究为尽可能呈现文献原貌而未将肝肾亏虚证与肝肾阴虚证合并。若合并为肝肾阴虚证，则占15.0%，居首位。肝肾亏虚证的范围涵盖肝肾阴虚证、肝气虚证兼肾气虚证、肝阳虚证兼肾阳虚证等，而本研究纳入的文献中肝肾亏虚证的主要证候如口干、手足心热、舌红、舌干、少苔均为阴虚之象。本研究纳入的文献中的肝肾亏虚证的证候与《中医临床诊疗术语·证候部分》中肝气虚证及肝阳虚证的证候均不符，可见其肝肾亏虚证的实质并非气虚证、阳虚，而是倾向于阴虚。且临床上肝肾阴虚证远较肝气虚证、肝阳虚证常见。PBC以女性发病为主，女男比例为 10∶1，发病高峰为40～60岁[8]。《素问·阴阳应象大论篇》：“年四十，而阴气自半也，起居衰矣。”[9]《灵枢·天年》：“五十岁，肝气始衰，肝叶始薄，胆汁始灭。”[10]且女子以肝为先天，中老年女性阴血、阴精日益亏损，加之女子情怀易郁，郁而化火更耗阴血。如《笔花医镜》所言：“肝气者，妇女之本病。妇女以血为主，血足则盈而木气盛，血亏则热而木气亢，木盛木亢，皆易生怒，故肝气唯妇女为易动焉。然怒气泄则肝血必大伤，怒气郁则肝血又暗损。”[11]干燥综合征为PBC最常见的肝外合并症，主要病机为阴虚津亏，据报道3.5%～100%的PBC患者合并干燥综合征[12]，此可佐证PBC常见阴虚之象。经聚类分析，表15示PBC常见证型为湿热瘀结证、肾阴虚证、脾虚证。虽然PBC患者可见肝郁脾虚证、肝胆湿热证、血瘀证等证型，但在应用疏肝理气、利湿燥湿、活血化瘀等治法时应考虑到患者多为中老年女性，具有肝肾阴虚、阴血渐亏的特点，勿过用香燥峻猛之品加重阴虚。刘渡舟[13]云：“肝以血为体，以气为用；肝主藏血，故肝得血而气始柔，如肝不得血养，则肝气无偶，势必横逆为病。识其理者，则养血以疏肝，用血以治气；昧其理者，惟知疏气而不知养血，则肝病难愈矣。”刘平[14]认为PBC病机以精气亏损、阴血虚弱为本，瘀热内蕴为标，益气重在健脾，养阴兼顾肝肾，养阴首推一贯煎。邵铭[15]认为PBC病机为肝肾亏虚、阴血不足，夹有血瘀、湿热，治宜滋养肝肾，佐以活血化瘀、清利湿热。王彦刚[16]指出PBC后期见阴虚型鼓胀时不可一味祛湿，用药忌苦燥辛温伤阴、滋腻，应选清热利湿、滋阴生津之品，少佐桂枝助阳化气以滋阴生津不助湿邪。程良斌[17]指出PBC晚期见肾阴虚夹杂痰湿内停，治疗时利水消肿而勿忘养阴扶正，时刻顾护脾胃。范兴良等[18]强调“阴常不足”是PBC发病的关键病机。可见诸多医家在治疗PBC时十分重视滋养阴血。

PBC患者亦常见脾胃虚弱证。据表2，脾胃虚弱证、脾胃气虚证分别占5.0%、3.1%，二者含义相近但有别。脾胃虚弱证包括脾胃之气虚、阳虚、阴虚、气阴两虚等证型，故本研究未将脾胃虚弱证、脾胃气虚证合并为同一证型。本研究纳入的文献中脾胃虚弱证的主要证候并未体现明显阳虚、阴虚之象，其实质与脾胃气虚证相近，且临床上所指脾胃虚弱证主要为脾胃气虚证。若将二者合并为脾胃气虚证，则脾胃气虚证的频率为8.1%，提示PBC患者常见脾胃气虚证。PBC属中医的“黄疸”“胁痛”“虚劳”“积聚”等范畴，而“虚劳”在PBC患者多见肝肾阴虚与脾胃气虚之证[19]。无论阴虚(脾胃为气血生化之源)、肝郁(木郁土壅、土虚木乘)、湿热(脾胃运化水液)均与脾胃密切相关，故治应顾护脾胃，正如关幼波[20]所言“调理脾、肾、肝，中州要当先”。冯兴华[21]认为治疗PBC时要疏肝利胆，因肝“体阴而用阳”、肝肾同源，大都合用养肝血、滋肾阴之品，且常用补中益气汤、四君子汤、平胃散等健运脾胃。王灵台[22]强调脾是PBC病情向愈的关键，不可苦寒伤胃或壅补碍脾，宜加鸡内金、炒麦芽等健脾消食，既有利于恢复脾胃升降，又可促进药食吸收。

3.3 本研究存在的不足

3.3.1 证型的归纳 如脾虚水停证、脾虚湿困证含义相近但存在病情程度的区别，湿热犯肝证与肝胆湿热证存在病位上的不同，肝肾亏虚证与肝肾阴虚证也不完全一致，本研究为了尽可能呈现文献原貌，故未将含义相近而存在区别的证型合并为同一证型。

3.3.2 复合证型的处理 PBC病机复杂，临床实践中少有单纯的实证或虚证，多是因虚致实或因实致虚的虚实夹杂证。结果提示，某些证型的高频证候并不完全属于该证型，如气阴两虚证中“舌有瘀斑”“面色晦暗”等症状常见于血瘀证。一是因为临床中可能会出现兼证，作者在描述症状时并未明确区分；二是因为本研究将属于虚实夹杂的复合证型拆分后可能呈现为单纯的虚证和实证，不能完全符合作者的辨证分型。

3.4 对PBC中医证候研究现状的思考

(1)分析高频证型的症状可发现肝肾亏虚证中有“五心烦热”“手足心热”“少苔”“剥苔”等肾阴虚证的典型症状，提示某些作者未明确区分肾气虚、肾阳虚、肾阴虚、肾虚，而将病位在肾的虚证统称为肾虚证，希望未来辨证时能更明确。(2)大多文献并未对PBC进行分期，未来需要更多研究探讨PBC各临床分期的中医证候演变规律；可进一步探讨不同抗体类型、对熊去氧胆酸应答不同的PBC患者是否存在证型差异，以便指导临床。卢秉久[23]指出中医药辨治自身免疫性肝病存在“证型过多，命名不统一，病—证概念相对模糊，没有完全找到各证的发展阶段症状、体征、舌脉及相关因素等证候客观化指标的量化规律”等不足。(3)目前有关PBC中医诊治方面的文献数量较少，各临床研究病例数较少，期待未来开展更多高质量的多中心中医临床研究以进行经验总结。

PBC已逐渐引起重视，为了更好地对本病进行中医诊断、治疗、疗效判定以及经验推广，充分发挥中医药优势，中医证候研究具有重要意义。本研究对现代文献中的PBC的中医证候进行了总结，具有一定的客观性，可为进一步制定PBC证候调查表、疗效评定量表等提供参考。PBC的高频证型主要有肝郁脾虚证、肝胆湿热证、肝肾阴虚证、肝肾亏虚证、脾胃虚弱证等，在辨证论治的同时应注意顾护阴血及脾胃。期待将来有更多文献可供深入研究PBC辨证规律，以建立完善的中医证候诊断标准、提高临床疗效。