抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎临床与MRI特征分析

秦珊珊,王成健,苏华伟,高耸,乔炳龙,任延德

(青岛大学附属医院放射科,山东青岛 266003)

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)脑炎是一种中枢神经系统自身免疫性疾病,由针对NMDA受体NR1亚基细胞外结构域的特异性IgG 抗体所介导,该病是自身免疫性脑炎(AE)中最常见的一种类型[1]。抗NMDA 受体脑炎的概念由DALMAU等[2]于2007年首次提出,2010 年许春伶等[3]报道了国内首例病人。本病多发生于儿童和青少年,病人临床表现复杂多样,主要表现为精神行为异常、记忆和认知缺陷、癫痫、运动障碍等,严重者可出现中枢性通气不足甚至昏迷。早期识别并及时给予免疫治疗可明显改善该病病人的预后。其诊断“金标准”依赖于血清和(或)脑脊液中抗NMDA 抗体的检测[4-5],但国内多数医疗机构实验室检测抗NMDA抗体较困难且检查周期长,因此抗NMDA 受体脑炎早期诊断困难。本研究通过分析23例抗NMDA受体脑炎病人临床症状和MRI表现并进行相关文献的复习,旨在为其临床早期诊断提供理论基础。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年1月—2019年12月于我院确诊的抗NMDA 受体脑炎病人23 例,其中男9 例,女14例;年龄6～92岁,平均(32.26±25.36)岁。2例年轻女性病人合并卵巢畸胎瘤,1例老年女性病人合并肺癌,其余病人均未发现肿瘤性病变。病人根据年龄分为成年人组(≥18 岁)和未成年组(＜18岁)。抗NMDA 受体脑炎诊断符合《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》标准[4]。

1.2 研究方法

回顾性分析23 例抗NMDA 受体脑炎病人的临床资料。主要包括:①临床表现,包括前驱症状、首发症状、主要表现;②实验室检查,包括抗体检测、脑脊液常规及生化检查等;③颅脑MRI表现,包括发病时病变位置、大小及形态、信号特点。

1.3 影像学检查

采用美国GE Signa 1.5/3.0 T MR 扫描仪及头部线圈行颅脑MRI扫描。扫描参数:T1WI序列,TR 2 613 ms,TE 20 ms;T2WI序列,TR 3 440 ms,TE 108 ms;T2-FLAIR 序列,TR 6 004 ms,TE 126 ms;扫描层厚均为5 mm。增强扫描使用轧喷替酸葡甲胺(Gd-DTPA),T1WI序列,TE 8 ms,TR 1 869 ms,层厚5 mm;对比剂使用轧喷酸葡胺注射液(469.01 g/L),剂量为0.4～0.6 m L/kg。

1.4 统计学处理

应用SPSS 22.0软件进行统计学处理。符合正态分布的计量资料采用±s表示;计数资料采用百分比表示,数据间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床表现

本文12例(52.2%)病人出现发热、头痛、咳嗽、呕吐等前驱感染症状。9例(39.1%)病人以精神行为异常起病,6例(26.1%)病人以癫痫发作起病,5例(21.7%)病人以语言及记忆力等高级功能障碍起病,2例以四肢及双侧面部阵发性不自主抽搐起病,1例以睡眠障碍起病。病程中,19例(82.6%)病人出现不同程度精神行为异常,包括发作性幻嗅、幻视、谵妄、紧张、性格改变等;15例(65.2%)病人出现癫痫发作,具体表现为单纯部分性发作、复杂部分性发作及全身性强直性阵挛性发作;15例(65.2%)病人出现不自主运动及意识障碍;9 例(39.1%)病人出现认知功能障碍,主要表现为近记忆力减退、空间、定向力障碍以及语言功能障碍等;6例(26.1%)病人出现心悸、多汗、小便异常等自主神经功能障碍及中枢性低通气。精神行为异常在成年人组更为常见(χ2=5.282,P＜0.05),而癫痫发作在未成年组更常见(χ2=6.135,P＜0.05)。见表1。

表1 成年人组与未成年组主要症状比较(例(χ/%))

2.2 实验室检查

脑脊液抗NMDA 受体抗体阳性23例,血清抗NMDA 受体抗体阳性15例。所有病人均接受脑脊液检查,其中16例行脑脊液压力测定,5例病人脑脊液压力升高;11例病人脑脊液白细胞计数轻度增高,均以单核细胞增多为主;2例病人蛋白质升高;1例病人氯化物升高;所有病人血糖检测均正常。病原学检查皆为阴性。

2.3 MRI表现

本文23 例病人中颅脑MRI表现异常者9 例(39.1%),均为多发病灶,其中对称性多发2例,非对称性多发7例;病变累及部位:额叶、顶叶各7例,颞叶6例,海马4 例,枕叶3 例,岛叶3 例,脑干2例,基底核2例,丘脑1例,小脑蚓部1例。MRI检查显示,病灶大小不一、形态多不规则,累及深部核团时多为弥漫性斑片状,累及皮质灰质及灰质下白质时病灶常表现为脑回状或团片状,受累皮质灰质可见肿胀、局部脑沟及脑裂相应变浅。病灶仅累及皮质灰质2例,累及大脑皮质灰质及皮质下白质4例,深部神经核团在内的混合受累3例,1例病人右侧颞角扩张提示海马萎缩。MRI信号表现为以下3种情况。①累及皮质灰质时,T1WI呈低信号(图1①A),T2WI及T2-FLALR 序列显示皮质肿胀明显,呈高信号(图1①B、C),DWI序列局部呈高信号(图1①D),呈“脑回样改变”。②病灶累及皮质和皮质下白质时T1WI 呈等、低信号,T2WI 及T2-FLALR 呈高信号(图1②A、B),DWI序列局部呈稍高信号(图1②C);增强扫描可见淡薄片样强化(图1②D)。③深部神经核团混合受累,即皮质下灰质、皮质灰质及灰质下白质和深部神经核团混合受累,可见基底核区和脑干等少见部位T1WI呈等、低信号,T2WI及T2-FLAIR 呈高信号,病灶形态多呈弥漫性斑片状(图1③、④)。

图1 抗NMDA受体脑炎病人MRI特征

3 讨 论

3.1 病因和发病机制

NMDA 受体是一种离子型谷氨酸受体,广泛分布于中枢神经系统,尤其是海马及大脑皮质。该受体是由NR1、NR2、NR3等3种亚基构成的异聚体,其作用包括调节突触传递、触发突触重塑、参与学习记忆等[6]。抗NMDA 受体脑炎的病理机制为:机体产生了针对NMDA 受体NR1亚基的特异性抗体IgG[7],特异性抗体可逆性减少突触后膜表面受体的密度,继发突触功能受损。由于NMDA 受体在神经元、星形和少突胶质细胞上均有表达,因而抗NMDA 受体脑炎病人灰质和白质均可发生病变;另外,神经元NMDA 受体在不同细胞表达有所差异,故临床表现复杂多样[8]。

抗NMDA 受体脑炎的病因及发病机制尚不明确。发病原因可能与肿瘤发生、病毒侵袭导致的感染及家族遗传因素等相关[9-10]。抗NMDA 受体脑炎病人发生卵巢畸胎瘤概率达40%[11],本研究中有2例年轻女性病人合并有畸胎瘤。有研究指出,畸胎瘤病人体内的肿瘤组织也可表达NMDA 受体,而受体的异位表达是发病的主要机制[2]。国内外研究显示,畸胎瘤合并抗NMDA 受体脑炎病人手术切除肿瘤后症状得到明显改善[12],支持了上述发病机制的推测。而对于未合并卵巢畸胎瘤的病人,其发病机制可能与卵子中表达的NMDA 抗原致体内产生特异性抗体有关,但该论点尚需证实[13]。病毒侵袭机体导致表面抗原暴露,破坏机体自身免疫稳态,这也是引起自身免疫反应功能紊乱的重要原因之一[14]。本组病人中有9例存在发热、头痛、咳嗽、呕吐等前驱感染症状,2例病人单纯疱疹病毒阳性,提示病毒感染可能是诱发AE的潜在因素。

3.2 临床表现

抗NMDA 受体脑炎多发生于年轻女性,在低热、头痛及乏力等前驱症状后可出现精神症状、近记忆力减退等,随着病情进一步发展,病人可能出现口-舌-面部不自主运动、肌张力障碍、自主神经功能紊乱及意识障碍等。精神行为异常和癫痫发作是本文研究病人最常见的临床症状,精神行为异常在成年人中更常见,而癫痫发作在未成年人中常见,这与LIM 等[15]的结论一致,但与覃荣发[16]的成年人比儿童更容易发生癫痫的结论相反,可能与研究者和病人的主观感受判断不一致以及样本量差异性有关。本文研究未成年人常以癫痫发作为首发症状,成年人多以精神行为异常为首发症状,虽然未成年和成年病人最初的临床表现不同,但在大多数情况下所有年龄组病人的临床表现在首发症状出现3～4周后均趋于一致。值得注意的是,以共济失调、偏瘫、眼肌麻痹等非典型表现为首发症状的抗NMDA受体脑炎病例相继被报道[17-19],因此,临床医生应熟悉和掌握抗NMDA 受体脑炎的各种早期表现,尽量在疾病早期对病人进行视诊、触诊及血、脑脊液中抗体成分的检查,一旦确诊及时启用免疫治疗,以改善病人预后。

3.3 影像学特征

本研究纳入23 例抗NMDA 受体脑炎病人只有9例常规MRI检查可观察到阳性病灶,阳性率为39.1%,与相关研究常规MRI检查阳性病灶检出率为23%～50%结果相符[20]。本文9例病人MRI表现以多发、不完全对称性、范围广为特点,病灶可累及几乎所有脑区,但以皮质和皮质下白质为主,这与李君伟等[21-22]的研究结果一致。抗NMDA 受体脑炎容易累及皮质下的原因可能是:皮质下白质主要是由髓鞘和少突胶质细胞组成,后者高表达NMDA受体,易于和抗体结合而导致发病。既往研究发现,抗NMDA 受体脑炎病人大部分病灶无强化,仅约25%的病人可有皮质和基底核轻度一过性强化、脑膜增厚及弥漫性强化[22]。本研究病人未发现脑膜强化,仅1例皮质和皮质下白质病灶内出现淡薄片样强化,推测可能与发病时间有关。除常规T1WI、T2WI、FLAIR 和增强MRI检查外,可以应用DWI结合相应ADC 值鉴别部分抗NMDA 受体脑炎病灶期相,从而反映其相应的病理变化。但由于本组病例数较少,未作相关分析,DWI表现的影像学特征有待大样本研究证实。本研究2例病人显示海马萎缩并出现不同程度的认知功能损害,海马结构的改变可能是抗NMDA 受体脑炎病人预后不良的主要预测因素。

本组抗NMDA 受体脑炎病人中14例(60.9%)常规颅脑MRI表现无异常。近年来研究结果显示,功能MRI(f MRI)、扩散张量成像(DTI)、静息态功能MRI(rs-f MRI)等新的检查方法的应用可能有助于抗NMDA 受体脑炎的诊断[23]。

综上所述,抗NMDA 受体脑炎临床表现复杂多样,临床表现以精神行为异常和癫痫发作为主,精神行为异常好发于成年人,癫痫好发于儿童。MRI表现异常率近50%,以多发、不完全对称性、累及范围广为特点,可累及皮质、皮质下白质及深部神经核团。因此,对于急性或亚急性起病的中青年及不明原因出现神经精神症状而常规抗病毒、细菌感染治疗无效病人,需警惕抗NMDA 受体脑炎的可能。