生物免疫疗法联合放化疗治疗局限性非小细胞肺癌的疗效及对生活质量的影响

周宾，丛云燕

中山大学附属第五医院胸部肿瘤科，广东 珠海 519000

局限性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）存在锁骨上淋巴结、纵隔淋巴结转移，侵犯肺尖部和心脏、大血管、心包等纵隔重要结构，此类患者病情严重，已错失手术根治机会。针对局限性NSCLC患者临床多采用放化疗干预，以延长患者生存期，但部分患者会因恶心、肝肾功能不全等不良反应而终止治疗。生物免疫疗法既能杀伤肿瘤细胞，还能增强机体免疫功能，其中树突状细胞（dendritic cell，DC）-杀伤细胞（cytokineinduced killer，CIK）免疫疗法较为常用，前者具有强大的抗原呈递功能，调控免疫应答与耐受，将肿瘤表面抗原信息呈递给T淋巴细胞，可杀灭肿瘤细胞，后者在体外经细胞因子诱导后，可短期内获得大量效应淋巴细胞，发挥抗肿瘤作用，两者能够协同杀伤肿瘤细胞，逐渐被应用于临床。本研究分析放化疗、生物免疫疗法联合治疗局限性NSCLC患者的疗效及对生活质量的影响，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2020年2月至2021年2月就诊于中山大学附属第五医院的82例局限性NSCLC患者。所有患者均符合《Ⅲ期非小细胞肺癌多学科诊疗专家共识（2019版）》中相关的诊断标准，且经病理组织学检查确诊。采用简单随机化方法将82例患者分为联合组与对照组，各41例。联合组中，女18例，男23例；年龄42～78岁，平均（59.65±3.14）岁；腺癌19例，腺鳞癌6例，鳞状细胞癌16例；TNM分期：ⅢA期24例，ⅢB期17例。对照组中，女20例，男21例；年龄41～81，平均（59.83±3.21）岁；腺癌17例，腺鳞癌6例，鳞状细胞癌18例；TNM分期：ⅢA期21例，ⅢB期20例。两组患者各基线特征比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05），具有可比性。本研究经医学伦理委员会审核批准，所有患者和（或）家属均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组使用常规放化疗治疗，放疗仪器为美国valiant直线加速器，用6MV-X线三维适形放疗技术行放疗，剂量为60 Gy，2 Gy/d，每周5次。放疗开始时行吉西他滨+顺铂（TP）化疗方案治疗，即静脉滴注吉西他滨1000 mg/m，第1、8天；静脉滴注顺铂75 mg/m，第1天，每个月为1个化疗周期，连续治疗2个月。联合组在此基础上使用生物免疫疗法治疗，即化疗前1天，采集患者外周静脉血150 ml，离心处理 15 min，转速为2000 r/min，获取血清，用磷酸盐缓冲液（phosphate buffered solution，PBS）持续冲洗，重复2次，用PBS重新悬浮，分离单核细胞，用生理盐水洗涤。调整细胞数至1.5×10/ml，使用无血清培养基重新悬浮，加入孔板，控制每孔含量为2 ml，贴壁培养2周。完成后行DC培养，针对未贴壁细胞实施CIK培养，将获取的CIK细胞与DC细胞按10∶1比例制成DC-CIK。化疗后肌内注射DC-CIK细胞，控制其回输总数为1.0×10，每周1次，连续治疗2个月。两组患者治疗期间均接受常规利尿、补水等治疗。

1.3 观察指标

①临床疗效：所有病灶完全消失，维持4周以上未复发为完全缓解（CR）；基线病灶长径总和缩小30%及以上，维持4周以上未复发为部分缓解（PR）；基线病灶长径总和增加20%及以上，或出现新的病灶为进展（PD）；基线病灶长径总和缩小未达PR，或增大未达PD为稳定（SD）。治疗有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。②T淋巴细胞亚群：治疗前、治疗2个月后，采集所有患者3 ml空腹肘静脉血，使用流式细胞仪测定CD3、自然杀伤（natural killer，NK）细胞、CD4/CD8。③生活质量：采用卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分对所有患者治疗前、治疗2个月后生活质量进行评估，分值为0～100分，分值越高生活质量越好。④不良反应：对比两组患者治疗期间不良反应（粒细胞减少、发热、胃肠道反应、放射性肺炎等）发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效的比较

联合组患者治疗有效率为95.12%（39/41），高于对照组的75.61%（31/41），差异有统计学意义（

χ

=6.248，

P

＜0.05）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]

2.2 T 淋巴细胞亚群的比较

治疗前，两组患者NK、CD3、CD4/CD8比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）；治疗后，两组患者NK、CD3、CD4/CD8均高于治疗前，且联合组患者NK、CD3、CD4/CD8均高于对照组，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者T淋巴细胞亚群水平的比较

2.3 生活质量的比较

治疗前，两组患者KPS评分比较，差异无统计学意义（

P

＞0.05）；治疗后，两组患者KPS评分均高于治疗前，且联合组高于对照组，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者KPS评分的比较（±s）

2.4 不良反应发生情况的比较

联合组患者治疗期间粒细胞减少、发热和胃肠道反应发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）；两组患者放射性肺炎发生率比较，差异无统计学意义（

P

＞0.05）。（表4）

表4 两组患者不良反应发生情况的比较[n（%）]

3 讨论

部分NSCLC患者就诊时已处于局限性，病变具有高度侵袭性，且易出现转移，无法实施根治性手术治疗。为延长局限性NSCLC患者的生存期，临床多行放化疗治疗，能杀灭肿瘤细胞，阻碍疾病进展。但放化疗消灭肿瘤细胞的同时会杀死正常细胞，导致患者发生胃肠道反应、发热等诸多不良反应，降低患者耐受性。

DC-CIK免疫疗法是抽取患者自身血液并分离，诱导扩增而获得DC-CIK细胞，再回输体内，其中DC细胞抗原呈递功能强大，可调控免疫应答与耐受，呈递肿瘤表面抗原信息给T淋巴细胞，杀灭肿瘤细胞，起到抗肿瘤效果。CIK细胞是一种不良反应小、有广谱抗肿瘤作用的异质性细胞，可集合肿瘤细胞表面的Fas发挥抗肿瘤作用。两者共同培养后，可杀伤肿瘤细胞，调整免疫应答，发挥良好的抗肿瘤作用。本研究结果显示，联合组患者治疗有效率、NK、CD3、CD4/CD8、KPS评分均高于对照组，粒细胞减少、发热和胃肠道反应发生率均低于对照组，提示放化疗联合生物免疫疗法可提高治疗效果，增强局限性NSCLC患者免疫功能，减轻不良反应，提高生活质量。DC-CIK能激活CIK分泌的肿瘤坏死因子、干扰素-γ等多种细胞因子，直接杀伤肿瘤细胞，并通过调节免疫系统间接杀伤肿瘤细胞。放化疗、DC-CIK治疗可发挥协同作用，前者能暴露肿瘤细胞表面抗原，增加抗原呈递过程，促使体内免疫细胞活化，发挥抗肿瘤作用，后者可减轻放化疗所致的不良反应，抵抗肿瘤细胞侵袭能力，阻碍病情发展，提高患者生活质量。本研究纳入病例数尚少、观察时间短，后期有待扩大样本量、多中心分组，进一步论证研究结果。

综上所述，局限性NSCLC患者接受生物免疫疗法联合放化疗安全性更高，能提高治疗效果，增强免疫功能，提升生活质量。