逍遥散治疗围绝经期膀胱过度活动症的临床疗效及对患者雌激素水平的影响

袁越偲，钟 喨，赖海标，黄智峰，郑东翔，刘毅豪，黄新凯，蒋学文

（1.广州中医药大学研究生院，广东 广州 510006；2.广州中医药大学附属中山中医院，广东 中山 528400）

膀胱过度活动症（overactive bladder，OAB）是泌尿外科的常见病，其主要特征是尿急，常伴尿频和夜尿症状，伴或不伴有急迫性尿失禁，病程大于6个月，需排除尿路感染或其他明确的病理改变[1]。流行病学调查显示成年人群总患病率为6%，其发病率随着年龄增加而增高，50岁以上人群发病率高达16.1%，女性发病率高于男性[2]。围绝经期女性因体内雌激素波动，常常出现一系列心理问题，而膀胱过度活动症会加重其焦虑、抑郁等情绪，因此围绝经期膀胱过度活动症患者值得投入更多的注意力[3]。笔者在临床中发现中医药治疗膀胱过度活动症的疗效确切，且副作用少。本研究拟通过疏肝理脾法治疗围绝经期膀胱过度活动症患者，并探求其对围绝经期女性雌激素水平的影响，以供临床参考。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 参照《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》[1]中相关标准及本临床试验要求制定。（1）尿急：突发强烈且难以被主观抑制的排尿感觉；（2）白天尿频，平均排尿次数＞7次，每次尿量<200 mL；（3）夜间尿频，次数≥2次，因尿意而觉醒排尿；（4）急迫性尿失禁：与尿急同时出现或在尿急后立即出现的尿失禁现象；（5）尿常规及尿培养未见异常；（6）病程≥6个月。必须符合条件（1）（5）（6），且具有（2）或（3）即可诊断为本病。

1.1.2 中医辨证标准 参照《中医内科学》[4]及《中药新药临床研究指导原则》[5]拟定。主症：尿急，尿频，遗尿。次症：胃脘或胁肋或腹部胀满疼痛不适，暴燥易怒，喜太息，食少，不欲饮食，大便稀烂。舌脉：舌苔白腻，脉弦或细。凡具备以上主症2项，次症中的任意2项，参照舌脉，即可辨证属肝郁脾虚证。

1.2 纳入标准 符合OAB西医诊断标准及肝郁脾虚证中医辨证标准；符合围绝经期诊断标准[6]；近1个月未服用任何M受体拮抗剂；患者了解并愿意加入研究，并签署知情同意书。

1.3 排除标准 不符合上述诊断标准；合并泌尿系器质性病变，如尿路梗阻、神经源性膀胱、下尿路畸形等；肝、肾功能不全或患有其他严重基础疾病者；合并恶性肿瘤患者；重症肌无力及青光眼患者；对本次研究药物有过敏反应者；依从性差或患有精神疾病者。

1.4 研究对象 本研究通过中山市中医院伦理委员会批准同意，按照纳入及排除标准选择2019年1月至2020年4月在中山市中医院泌尿外科就诊的肝郁脾虚证且处于围绝经期的OAB患者44例。本研究开展过程中遵守相关伦理学要求。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 服用琥珀酸索利那新[安斯泰来制药（中国）有限公司]，5 mg/次，1次/d。

1.5.2 治疗组 在对照组基础上加服逍遥散，方药组成：当归15 g，白芍15 g，柴胡10 g，白术15 g，茯苓10 g，干姜5 g，薄荷5 g，甘草5 g。伴血瘀者加红花10 g，湿热者加广金钱草10 g，肾虚者加熟地黄10g。中山市中医院中药房统一代煎，加水800 mL，煎至200 mL，嘱患者早晚分别服用100 mL。

两组患者均进行行为治疗，对所有患者进行宣教，并告知其在治疗期间进行行为训练，包括生活方式改变、膀胱训练、盆底肌训练。治疗、服药时间为3个月。

1.6 观察指标 治疗开始前2天及治疗完成后2天详细询问患者排尿症状（24 h排尿次数、24 h尿急次数、24 h漏尿次数、夜尿次数），完成围绝经期临床症状调查表（Kupperman评分）、膀胱过度活动症症状评分表（OABSS）、膀胱过度活动症问卷（OAB-q），并完成尿流动力学检查[最大尿流率（MFR）、残余尿（PVR）、急迫尿意容量（VUD）、初始尿意容量（VFD）]及血清雌二醇（E2）、促卵泡激素（FSH）、黄体生成激素（LH）检验，进行临床疗效评价观察。并观察不良反应，包括口干、便秘、视物模糊、尿潴留等。

1.7 统计学方法 数据使用Excel表格统计收集，用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析。计量资料以“均数±标准差”表示，符合正态分布、方差齐者比较用t检验，不符合正态分布者采用非参数检验。计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者基线资料比较 按照随机数字表法将患者分为治疗组及对照组，并使用按顺序编码、不透光、密封的信封进行随机分配方案的隐藏，治疗组及对照组各22例。所有患者均顺利完成3个月治疗周期。治疗组年龄42～54（48.76±6.96）岁，病程8～19（12.45±3.31）个月，Kupperman评分（27.22±3.22）分，24 h排尿（15.45±4.22）次，24 h尿急（6.44±3.03）次，夜尿（3.99±1.02）次；对照组年龄43～55（47.32±7.01）岁，病程6～17（13.02±3.54）个月，Kupperman评分（26.78±3.01）分，24 h排尿（16.30±4.01）次，24 h尿急（7.07±3.13）次，夜尿（3.82±1.24）次。两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组患者治疗前后各评分比较 治疗前两组患者Kupperman评分、OABSS评分、OAB-q评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗完成后，两组患者上述各评分均降低，且治疗组低于对照组（P＜0.05）。（见表1）

表1 两组患者治疗前后各评分比较（，分）

表1 两组患者治疗前后各评分比较（，分）

注：与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.05

2.3 两组患者治疗前后排尿症状比较 治疗前两组患者24 h排尿次数、24 h尿急次数、24 h漏尿次数、夜尿次数比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗完成后，两组患者上述各症状次数均减少，且治疗组患者少于对照组（P＜0.05）。（见表2）

表2 两组患者治疗前后排尿症状比较（，次）

表2 两组患者治疗前后排尿症状比较（，次）

注：与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.05

2.4 两组患者治疗前后尿动力学指标比较 治疗前两组患者MFR、PVR、VUD、VFD比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗完成后，两组患者上述各指标均改善，且治疗组患者改善幅度优于对照组（P＜0.05）。（见表3）

表3 两组患者治疗前后尿动力学指标比较（）

表3 两组患者治疗前后尿动力学指标比较（）

注：与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.05

2.5 两组患者治疗前后激素水平比较 治疗前两组患者E2、FSH、LH比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后治疗组患者E2较治疗前升高，LH、FSH降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）；对照组患者治疗前后E2、LH、FSH比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。（见表4）

表4 两组患者治疗前后激素水平比较（）

表4 两组患者治疗前后激素水平比较（）

注：与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.05

2.6 不良反应 对照组2例患者出现轻度口干，停药后缓解。其余患者均未出现便秘、视物模糊、尿潴留等不良反应。

3 讨 论

OAB是一组下尿道综合症候群，其严重影响患者社交、生活，对患者心理造成严重影响，有“社交癌”之称。现已成为全球关注的健康问题。其发病率与年龄呈正相关，女性高于男性[7]。目前OAB发病机制暂不明确，有学者提出包括神经源性、肌源性、膀胱上皮屏障、神经激肽等学说，但单独一个学说无法完整解释OAB的发生，因此OAB有可能是多因素作用的结果[8]。OAB的西医治疗目前以行为治疗及药物治疗为主。行为治疗包括生活方式的改变，如减肥、加强体育锻炼、减少咖啡摄入等，此外还有膀胱训练及盆底肌训练，目的是让患者养成良好的排尿习惯并减少尿失禁的发生。尽管行为治疗属于一线治疗，但因其需要较多精力及时间投入，患者依从性并不高[9]。药物治疗为OAB的二线治疗，常用药物包括抗毒蕈碱类和近年新研发的β3受体激动剂类。其中抗毒蕈碱类仍被临床医生广泛应用，主要代表药有奥昔布宁、托特罗定及索利那新。索利那新是选择性M3受体阻滞剂，可以竞争性拮抗毒覃碱受体，对膀胱受体有高选择性，安全性高[10]。本试验仅对照组有2例患者出现轻微口干，且在停药后缓解。

围绝经期女性卵巢功能逐渐减退，内分泌开始失调，体内雌激素分泌不足，导致自主神经系统及下丘脑功能失调，加之围绝经期女性处在工作变换或退休、家庭组成结构改变之时，一系列外在的精神压力与内环境改变的综合作用，导致其较易出现焦躁、抑郁、沮丧等情绪[11]，这些情绪是导致OAB的诱因。此外，OAB会继续使围绝经期女性患者情绪恶化，这无疑是一个恶性循环。本研究中采用的Kupperman评分是目前国内公认量化围绝经期综合征的方法，总分51分，包括潮热盗汗、感觉异常、失眠等11项调查[12]，可用于指导围绝经期女性的治疗及疗效评估。本研究中两组患者Kupperman评分治疗后均较治疗前下降，考虑是因为治疗后患者OAB症状减轻，患者不适感减少，围绝经期症状随之减轻，可间接证明膀胱过度活动症与围绝经期症状相关。

雌激素除对女性生殖系统有重要影响外，其对女性下尿路功能的调节亦不可忽视[13]。女性生殖道及下尿路起源于同一胚层，因此雌激素受体（ER）除存在于女性阴道及盆底肌肉组织外，在膀胱三角区及尿道黏膜上皮的细胞膜上或细胞核内也有广泛表达[14]。雌激素水平可影响膀胱稳定性，雌激素水平的下降与尿道和膀胱上皮萎缩性改变有关，可导致尿急、尿频等不适[15]。有实验对雌性大鼠进行造模，发现不同方式诱导的肝郁雌性大鼠均存在垂体-卵巢轴失调及生殖激素分泌紊乱，并伴有催乳素及雌激素的异常变化，提示中医肝郁与生殖内分泌异常变化有关，疏肝解郁法可改善机体内雌激素水平[16]。

逍遥散是疏肝理脾的代表方，出自宋代《太平惠民和剂局方》，被清代著名医学家叶天士称为“女科圣药”，由四逆散化裁而来，具有疏肝解郁、养血健脾之功，用于肝郁血虚脾弱证的治疗[17]。逍遥散现已被广泛用于妇科、消化系统、内分泌系统、精神神经系统疾病，现代药理证实逍遥散具有调节中枢单胺类神经递质、调整体内激素水平、调节免疫等作用[18]。已有研究发现逍遥散有雌激素样作用。刘海洋等[19]用去卵巢小鼠模型，观察逍遥散对小鼠血清中E2、FSH的影响，发现逍遥散可升高血清E2水平，降低血清FSH含量。许露等[20]发现逍遥散加减有增加高催乳激素血症模型动物促卵泡刺激素受体表达水平，升高E2、孕酮水平，降低FSH、LH的趋势，但对血清睾酮无明显效果。吴培新等[21]研究发现逍遥散不同剂量可以使肝郁气滞型乳腺增生病大鼠血清催乳素、E2降低，血清孕酮水平升高。亦有部分研究[22-23]表明加味逍遥散可使黄褐斑女性E2、FSH、LH水平降低。为何不同文献报道逍遥散对雌激素水平影响不同？经研究发现，逍遥散中不仅有槲皮素、山奈酚、异鼠李素和甘草次酸等具有雌激素样作用的活性植物雌激素成分，还有伞形花内酯、阿魏酸、柴胡皂苷d、甘草黄酮、甘草素、甘草甜素等抗雌激素样作用的成分[24]。逍遥散对机体的作用并非单一的，乳腺增生、黄褐斑患者E2水平偏高，逍遥散使其降低，而高催乳激素血症、去卵巢小鼠模型、围绝经期女性E2水平降低，逍遥散可使其升高。逍遥散具有双向调节作用，当激素水平高时发挥抗雌激素活性，激素水平低时发挥类激素作用，最终使机体处于一个平衡的状态。但中药方剂有其特殊性，不同的配伍、剂量、煎服方法等都可以使其发挥不同的功效，这值得科研人员深入研究。本研究显示治疗组患者治疗后血清E2水平上升，FSH、LH水平较治疗前下降，雌激素水平的改善一方面可缓解患者围绝经期不适症状，另一方面可改善患者排尿情况。

综上所述，逍遥散可改善围绝经期女性膀胱过度活动症患者的排尿情况及生活质量，影响机体雌激素水平（升高血清E2水平，降低FSH、LH水平），缓解围绝经期综合征的症状。本研究因限制条件较多，仅纳入44例患者，样本量偏少，且因为中药汤剂的特殊性，导致盲法应用的困难，有产生偏倚的可能性，所得结论还需进一步证实。