70岁及以上老年早期宫颈癌患者治疗方式探讨

丁佰娟,魏艳秋,崔秀娟,李 南,杨 慧

(徐州医科大学附属滕州市中心人民医院,滕州 277500)

宫颈癌是威胁全球女性的第四大恶性肿瘤[1]，是中国最常见的女性生殖道恶性肿瘤。随着人口老龄化的到来，老年宫颈癌患者的发病人数逐渐增多。近年来，老年宫颈癌患者得到越来越多的关注，根据流行病学统计，大于65岁的宫颈癌患者占40%，其5年生存率为40.8%[2]。老年患者因其体质差，且往往伴有高血压、糖尿病、心脏病等合并症，导致疾病恶化迅速，且老年患者在选择治疗方式上更保守，故相比较年轻患者而言，有更差的预后。Sharma等[3]指出，年龄大于70岁的老年宫颈癌患者相比较年轻患者，更不愿意接受任何方式的治疗，如手术、放疗等。宫颈癌的预后与多种因素有关[4]，已有文献报道关于年轻宫颈癌患者的预后影响因素，这对预测其预后有一定的意义。但关于老年宫颈癌患者的预后影响因素及治疗方式的文献相对较少，本文通过分析SEER数据库中464例老年宫颈癌患者的临床资料，探讨影响其预后的因素及最佳的治疗方式。

1 资料与方法

1.1 资料收集 选取SEER数据库2005年至2015年收录的早期宫颈癌患者信息。TNM分期参照AJCC第6版TNM分期标准，与SEER数据库的数据分类标准一致，并以宫颈癌导致的死亡(肿瘤特异生存CSS)为随访终点。搜索条件:(1)≥70岁宫颈癌患者；(2)诊断时间为2005～2015年；(3)分期为T1a2N0M0至T2aN0M0；(4)生存时间数据资料完整。排除标准:(1)存在其他部位原位癌；(2)患者的疾病相关信息缺失(缺少癌症原发部位、TNM分期和病理类型等);(3)排除治疗数据缺失或生存状态未知的患者。这项研究是基于SEER数据库公开的临床资料，并且已获准使用SEER数据库(SEER ID 20768-Nov2019)。

1.2 分析因素 SEER数据库中收集的患者资料:年龄、种族、婚姻状况、组织学类型、TNM分期、分化程度、肿瘤大小、是否手术、是否化疗、是否放疗、随访时间及生存状态。根据是否手术分为手术组及直接放疗组。共筛选出464例患者，手术组患者265例，直接放疗组患者199例。将手术组按手术方式不同，再分为全子宫切除+盆腔淋巴结切除组及根治性子宫切除+盆腔淋巴结切除组。

1.3 统计学方法 使用Excel 2019版软件初步整理数据，采用SPSS 26.0版进行数据分析。采用χ2检验分析组间临床因素的差异，Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Log-rank检验进行分析比较，采用Cox比例风险模型分析临床因素与预后的关联性，结果显示为风险比(HR)和95%可置信区间(95%CI)。P<0.05为差异有统计学意义。倾向评分匹配采用SPSS 23.0，校正阈值设定为0.2，匹配两组基线特征差异。本研究中，总体生存终点事件为患者死于宫颈癌。

2 结 果

2.1 倾向评分匹配(PSM) 倾向评分匹配平衡了手术组与直接放疗组患者特征，降低了非干预因素对结果的影响，增加两组的可比性，表1描述了匹配后患者的基础特征。匹配后手术组与直接放疗组的临床特征分布差异得到明显改善，提高了分析的可靠性。

表1 倾向评分匹配前后患者特征

2.2 生存分析 老年宫颈癌患者手术组与放疗组PSM前与PSM后的CSS(图1)。PSM前：手术组的平均生存时间为125.936月(95%CI为120.228～131.643)，放疗组的平均生存时间为103.167月(95%CI为94.541～111.794)，差异有统计学意义(P=0.000)。PSM后：手术组的平均生存时间为115.269个月(95%CI为106.113～124.426)，放疗组的平均生存时间为105.288个月(95%CI为94.968～115.607)，差异无统计学意义(P=0.165)。表明手术组与放疗组对生存无明显差异。

图1 PSM前后手术组与放疗组生存曲线比较A:PSM前手术组与放疗组生存曲线比较;B:PSM后手术组与放疗组生存曲线比较

2.3 单因素及多因素Cox回归分析 Log-rank检验的单因素分析显示，年龄、TNM分期、婚姻状况、肿瘤大小、是否手术、是否放疗是影响老年宫颈癌患者预后的危险因素，见表2。将单因素分析中具有统计学意义的指标纳入Cox回归模型(表3)中分析，结果发现肿瘤大小为影响老年宫颈癌患者的独立预后因素(P<0.05)。

表2 老年宫颈癌预后生存的单因素分析

2.4 手术方式对预后的影响 根据手术方式将手术组分为全子宫切除+盆腔淋巴结切除组及根治性子宫切除+盆腔淋巴结切除组，删掉术后补充放疗患者，最后纳入子宫切除+盆腔淋巴结切除组73例患者，根治性子宫切除+盆腔淋巴结切除组80例患者。Kaplan-Meier法绘制生存曲线(图2)。全子宫切除+盆腔淋巴结切除组平均生存时间为121.099个月(95%CI为111.4～130.798)，根治性子宫切除+盆腔淋巴结切除组平均生存时间为131.952个月(123.531～140.372)，差异无统计学意义(P=0.435)。表明根治性手术在患者生存方面并未有显著获益。

表3 老年宫颈癌预后生存的多因素Cox分析

图2 不同手术方式对生存曲线的比较

3 讨 论

在全球恶性肿瘤中，宫颈癌发病和死亡均居第四位，而在女性患者中居第二位，仅次于乳腺癌[5]。根据国际癌症研究机构的数据，2018年全球约有569847例宫颈癌新发病例和311365例死亡病例，占女性新增癌症病例和死亡人数的3.2%[6]，是严重威胁女性健康的主要恶性肿瘤。由于经济水平的发展、诊疗水平的提高以及宫颈筛查的普及、HPV疫苗的研发，宫颈癌的发病率及死亡率有一定的下降。但是随着人口老龄化的到来，老年宫颈癌的发病人数逐年增多。且在我国，近年来由于经济发展多元化和性观念的转变，宫颈癌的死亡率又有一定的上升趋势[7]，其中，人口的老龄化也是重要因素。故探讨老年宫颈癌患者的预后危险因素及选择最佳的治疗方式具有重要意义。

老年女性属于绝经后人群，其机体生理病理特征与中青年女性存在明显差异，且大多数老年患者宫颈筛查落实率低，出现症状时就诊不及时导致诊断时期别相对较晚，脏器功能衰退明显，加之其合并多种慢性疾病，治疗措施不积极，导致临床治疗难度系数较高，预后较差，死亡率高。关于老年宫颈癌患者的病理特点中，本研究发现，鳞癌比例为72%(335/464)，腺癌所占比例为20%(82/464)，与第9版《妇产科学》中所提到的鳞癌占75%～80%，腺癌占20%～25%，结果基本一致。但王素琴等[8]指出，老年宫颈癌的鳞癌发生率较中青年高，腺癌发生率较中青年低。关于分化程度，本研究发现，低分化所占比例最高，为44%(205/464)，其次为中分化43%(199/464)、高分化10%(46/464)、未分化3%(14/464)。黄婷等[9]对425例宫颈癌患者的研究发现，老年宫颈癌患者组织学分级以中分化(48.2%)和低分化(41.2%)为主，与本研究结果基本一致。

本研究中70～79岁老年患者中手术组与直接放疗组的比例分别为61%(212/346)、39%(134/346)，≥80岁患者中手术组与直接放疗组的比例分别为45%(53/118)、55%(65/118)，可看出随着年龄的增加，选择手术的患者比例减少，选择直接放疗的患者比例增加。婚姻状态不同，在选择治疗方式中也有一定差异，已婚患者中有66%(122/186)选择手术治疗，34%(64/186)选择直接放疗，而丧偶、离婚、未婚患者中有45%(101/223)选择手术治疗，55%(122/223)选择直接放疗，换言之，拥有健康的婚姻状态的患者更倾向于选择手术治疗。此外，白种人中选择手术患者比例为60%(207/346)，直接放疗患者比例为40%(139/346)。而黑种人中选择手术患者比例为30%(18/61)，直接放疗比例为70%(43/61)，可明显看出白种人相对于黑种人来说，更倾向于选择手术治疗。

本研究的单因素分析表明，年龄、TNM分期、婚姻状况、肿瘤大小、是否手术、是否放疗是影响老年宫颈癌患者预后的危险因素，但将单因素分析中具有统计学意义的指标纳入Cox回归模型中分析，结果发现只有肿瘤大小是影响老年宫颈癌患者预后的独立危险因素。宫颈癌术后辅助治疗需根据是否存在高中危因素，其中中危因素就包括肿瘤大小、淋巴脉管间质浸润及间质浸润深度。Eggemann等[10]研究指出，年龄并不是影响老年宫颈癌预后的主要危险因素，这与本研究结果一致。但官秀婷等[11]研究指出，正常健康婚姻状态的宫颈癌患者有较好的预后和较低的死亡风险，婚姻状况是影响宫颈癌患者生存率的独立影响因子，从而为改善宫颈癌患者预后以及生活质量带来证据。

关于早期老年宫颈癌的最佳治疗措施仍是个有争议且开放的领域。比较手术组与直接放疗组患者预后，为了增加研究数据及结论的可靠性，本研究采用倾向评分匹配(PSM)，匹配后基线变量均无统计学意义，最大化地降低混杂偏倚。从结论中可以看出，匹配后手术组与直接放疗组的生存曲线无统计学差异，这也与本研究通过多因素分析手术并不是影响预后的独立危险因素结论是一致的。1997年，Landoni等[12]发表在《柳叶刀》中的研究指出，Ib～IIa期宫颈癌患者中根治手术与直接放疗的生存预后无明显差异。而Xie等[13]研究指出，对于FIGO I期老年患者，手术相比较非手术更获益。目前，关于老年宫颈癌患者对根治性手术及放疗的耐受及并发症的文献也是有争议的。Lu等[14]研究报道，子宫颈癌进行体外照射及腔内后装放射治疗，效果确切，治疗后出现并发情况较少，老年宫颈癌患者可首先选择放疗。此外，大量文献表明老年宫颈癌患者对放疗的耐受性较好，生存期延长，即便对年龄≥80岁的患者，接受放疗依然安全和有效[15]。但是也有文献指出，老年宫颈癌患者接受放疗相比较年轻患者，更容易出现放射性直肠炎及慢性胃肠道毒性[16]。Yanazume等[17]甚至指出，腔内放疗因其不完整的治疗可加速年龄>70岁患者的死亡。根治性全子宫切除术是期别≥Ia2期且≤IIa2期宫颈癌患者的标准手术方式，该手术方式需切除宫旁组织、破坏部分盆底神经，手术范围大，创伤大，手术时间长，术后影响患者膀胱及直肠功能的恢复，影响生活质量。基于此，相对于年轻患者，老年宫颈癌患者更多地选择单纯全子宫切除术[18]。但也有一些文献报道，老年宫颈癌患者可很好地耐受根治性子宫切除术[19]。全子宫切除术相比较根治性子宫切除术,创伤小，患者术后生活质量高，但其对生存率的影响尚不明确。本研究发现，根治性全子宫切除术相对较全子宫切除术，并没有显现出明显的生存获益。近年来，也有学者研究全子宫切除治疗Ib1期宫颈癌患者，相比较根治性全子宫切除，其术后复发率与生存率无明显差异[20]，但还需进一步的研究去证实。

然而，本研究仍有一些不足：(1)尽管SEER数据库提供了大量病例数据，但是提供的相关临床及手术相关资料有限，缺乏一些重要相关因素，如：患者临床状态、合并症、手术禁忌、肿瘤有无淋巴脉管浸润、术后辅助化疗方案及次数等，这些因素均可能成为影响宫颈癌患者预后的相关因素；(2)筛选自SEER的数据并非随机，会不可避免地产生选择偏倚。因此，仍需多中心、大样本量的前瞻性研究进一步证实不同治疗方式的治疗价值。

综上所述，基于SEER数据库的回顾性研究提示，对于年龄70岁及以上的早期宫颈癌患者，手术治疗与直接放疗对生存率无明显差异，若选择手术，根治性全子宫切除相比较全子宫切除，并没有显著的生存获益，具体治疗方式及手术范围应根据老年患者的综合情况进行个体化选择。这仍需大量的前瞻性随机对照研究进一步去证实。